3亿生命的诊疗困境，罕见病该如何走出破局之路？

　　目前全球有超过3亿的罕见病患者；在中国，罕见病患者约有2000万人；全球已知的罕见病超过7000种，仅有不到10%的疾病有已批准的治疗药物或方案。平均每个人生来就会携带2.8个隐性遗传病的致病基因，罕见病藏在我们每个人的身后。
　　这些数字的意义不仅仅是统计，每个数字的背后，都是罕见病患者和罕见病家庭的艰难生存。
　　罕见病是指一种病吗？为什么有的人会得罕见病？得了罕见病会怎样？
　　如果没有对「罕见病」进行过了解，很多人看到上面的问题，很难回答上来。国际罕见病日，让我们一起了解这个陌生却又和我们＂息息相关＂的疾病。
　　罕见病，并不罕见
　　罕见病，又称 孤儿病 ，是指患病率很低、很少见的疾病。世界卫生组织将患病人数占总人口比例0.65‰ 1‰的疾病定义为罕见病。乍一看「‰」这个千分号都不常见，所以罕见病真的很少吗？
　　根据国际罕见病日官方网站显示的信息，全球有超3亿人患有罕见病，也就是说，几乎每21个人中就有1个罕见病患者。
　　在中国，罕见病患者约有2000万人，这是什么概念呢？根据《2020年第七次全国人口普查数据》显示，北京市的人口数合计2189万人。可以说全国的罕见病患者人数，几乎相当于一个北京市的人口数。被称为＂欧洲祖母＂的维多利亚女王，是血友病基因携带者，从她的孩子开始，欧洲皇室几代人都被「血友病」困扰，很多皇室成员因微小的损伤而流血不止，甚至死亡。现代最伟大的物理学家之一——霍金，创作了《时间简史》为我们揭示了宇宙的奥秘，被翻译成40多种语言畅销全球，其一生却被「肌萎缩侧索硬化」纠缠，这种罕见病，是我们近几年经常听说的＂渐冻症＂。
　　平时我们在新闻中看到的＂月亮的孩子＂、＂瓷娃娃＂、＂不食烟火的孩子＂......这些美丽的名字背后，对应的是「白化病」、「成骨不全症」、「苯酮尿症」等罕见病患者。
　　目前全球已知的罕见病超过7000种，与其说这些疾病罕见，不如说我们对它的了解少之又少。罕见病患者，承受了人类进化的代价
　　80%的罕见病为遗传性疾病，那么为什么会有遗传病呢？这就要从基因突变讲起：人类的进化离不开基因突变，＂好＂的突变让我们进化，＂坏＂的突变可能使我们生病。
　　发表于《美国人类遗传学杂志》上的一项研究显示，平均每人含有400个DNA缺陷。其中绝大多数是＂隐性＂突变，不影响健康，不过如果传给后代可能会引发问题。
　　（图源：《美国人类遗传学杂志》）
　　以常染色体隐性遗传病来讲，如果父母都是致病基因的携带者，那么其孩子有25%的可能性发病，25%的可能性正常，50%的可能性携带但不发病。如果父母只有一方携带致病基因，则孩子有50%的可能性健康，50%的可能性为携带者。
　　而根据华大集团CEO尹烨博士在其所著的《生命密码》一书中表明：据统计，平均每个人生来都有大约7~10组存在缺陷的基因，携带2.8个隐性遗传病的致病基因。
　　也就是说，我们每个人都是罕见病基因携带者，而人类只要有生命的传承，就会有发生罕见病的可能性。从这个意义上，罕见病患者，背负了人类进化试错的重担，承受了人类进化的代价，他们不该因为疾病被歧视。
　　图源：图虫创意罕见病家庭，艰难生存
　　1.诊断难
　　从发病，到确诊需要多久？一周？两周？一个月？半年？
　　答案可能比你想象的更久。
　　2020年，一项针对我国罕见病误诊情况的横断面研究共纳入2040例罕见病患者，调查结果显示患者的平均诊断时间为4.81年， 超过2/3的罕见病患者经历过误诊。广西一名「黏多糖贮积症Ⅲ 型」患儿，2岁开始就出现了睡眠异常，4岁左右每天睡着的时间加起来是一两个小时，其余的时间都在控制不住地哭闹。而她，直到快8岁才被确诊。
　　这六年间，她的父母四处无门：曾带着她到精神病专科医院求医，服用安眠药增加睡眠时间，随之而来的是严重的药物副作用，她开始精神恍惚、大把大把掉头发；随后，又有两年时间，她被送去当地一家针对发育滞缓和自闭症孩子的学校；期间其父母听闻北京一家医院可以通过干细胞移植，治疗智力发育问题，但是做干细胞移植需要脐带血，所以决定要二胎为手术创造条件。
　　直到北京的医院，根据父母提供的资料，判断孩子并不是智力发育迟缓，建议其到专业的遗传代谢科复查，这个家庭才算踏上了正确方向的求医之路。
　　罕见病症状涉及范围广，异常器官系统比较多，罕见病信息的可及性是造成误诊的最主要相关因素。目前，罕见病主要涉及遗传代谢科、免疫科、内分泌科、神经内科、血液科、骨科等多个专业，一方面患者可能需要经历4、5个甚至更多的医生，才能找到真正对应的科室，另外一方面，医生可能也需要查找上百种疾病的相关资料，才能进行判断。
　　图源：图虫创意
　　2.治愈难
　　确诊了，就意味着能被治愈了吗？并不。有一类罕见病患儿被称为＂铜宝宝＂，他们是「肝豆状核变性」患者，这是一种染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。对于发现早、病情控制好的孩子，看起来可能与正常人无异，但是如果他们不进行药物治疗、饮食控制，那么大量的铜会便会积蓄于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和器官，随之而来的就是肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病等一些列病症。
　　在最新的诊治指南中，第一条治疗原则写的是＂早期治疗，终身治疗，终身监测＂，也就是说，目前来讲这个疾病，不能被彻底治愈，而患者需要终生服药。
　　而有药可治，对于罕见病群体来说，已经是一件幸运的事。
　　《2019年中国罕见病药物可及性报告》的统计数据显示：全球已知的罕见病有7000多种，仅有不到10%的疾病有已批准的治疗药物或方案。
　　对罕见病患者来说：有的人，要靠药物活下去；有的人，药物只能延缓病情；而有的人，至今没有治疗方法......
　　3.用药难
　　2021年12月，70万一支的天价药进入医保，引起大众对罕见病用药的关注。＂诺西那生钠＂这种治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的药物，起始剂量是两个月内注射4针，之后处于稳定期的患者，仍需要每4个月注射1针，而患者需要终身用药。年支出至少百万以上，对于很多家庭来说无异于天文数字。
　　罕见病用药为什么那么贵？
　　临床上，治疗罕见病的药被称为＂孤儿药＂，大部分罕见病仍没有特效药，企业研发罕见病用药需要投入大量的研发成本，但这类药物的市场又很小，因此治疗罕见病的药很多都比较贵。
　　罕见病药「既贵且缺」，这是罕见病群体及临床医生面临的最大难题。创造生的希望
　　好在，2022年1月1日，随着新医保目录实施，压在许多罕见病家庭上沉重的负担，终于可以相对减轻一些了：据推测，＂诺西那生钠＂入医保后，患者的年治疗费用很可能降至30万元以下。
　　2020年和2021年各新增7种罕见病治疗药物，目前纳入医保目录的罕见病药物已达62品类，其中新增实施的2个罕见病用药（包括诺西那生钠在内）都曾被称作＂天价药＂，意味着高价罕见病用药进入医保＂0的突破＂。
　　正如医保谈判代表所说＂每一个小群体都不应该被放弃＂，我国从未放弃对罕见病群体的救治。2018年5月，国家卫健委等五部门联合制定了《第一批罕见病目录》，公布了121种罕见病。《目录》的出台具有里程碑意义，它是解决中国罕见病问题的科学方法和最佳途径。2019年2月，国家卫健委宣布建立全国罕见病诊疗协作网。该平台涵盖了 324 家医院， 20多个学科、250多名专家为协作网转诊的上千名患者提供一站式救治方案，确诊时间缩短到平均4周，花费降低90%。2020年3月，国务院明确提出要＂探索罕见病用药保障机制＂，预示我国已将提高罕见病患者用药保障作为重要改革目标。2020年9月29日，科技部表示为加强疑难重症及罕见病科学研究，批准建立疑难重症及罕见病国家重点实验室。2021年1月1日起，国家对第二批抗癌药和罕见病药品原料、特殊患儿所需食品等实行零关税。这一举措将有效降低罕见病药物研发及生产成本，推动国内罕见病相关制药业发展。2020 2021 年，共有13种罕见病治疗药物在国内获批上市。
　　......
　　种种举措，对一些罕见病家庭和患者来说，可能都意味着＂至此有了生的希望＂。
　　今年的国际罕见病日口号沿用了去年的：＂Rare is many. Rare is strong. Rare is proud.＂
　　罕见并不孤单
　　罕见即强大
　　因罕见而骄傲
　　图源：国际罕见病日官方网站
　　#每个人生来都是罕见病基因携带者#
　　参考文献：
　　[1]Yali Xue, Yuan Chen, Qasim Ayub, et al. Deleterious- and Disease-Allele Prevalence in Healthy Inpiduals: Insights from Current Predictions, Mutation Databases, and Population-Scale Resequencing - ScienceDirect[J]. The American Journal of Human Genetics, 2012, 91(6):1022-1032.
　　[2]何山,高仕奇,何欣悦,等. 中国罕见病领域新进展 (2020—2021) [J]. 协和医学杂志,2022,13 (1): 39⁃45.
　　[3]中华医学会神经病学分会神经遗传学组. 中国肝豆状核变性诊治指南2021 [J] . 中华神经科杂志, 2021, 54(4) : 310-319.
　　[4]黄荷凤，徐晨明，王璐璐. 我国通过植入前胚胎遗传学检测技术阻断罕见遗传病的发展现状[J]. 中国实用妇科与产科杂志，2020，36( 1) : 10-15.
　　[5]国家卫生健康委办公厅关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知.国卫办医函〔2019〕157号.
　　[6]国际罕见病日官方网站:https://www.rarediseaseday.org/
　　内容编辑：Duffy
　　医学审核：李星星
　　内容出品：小荷医典