文献分享Nature得了甲流为啥浑身难受？

　　据国家流感中心流感监测周报最新数据显示，2023年第9周，全国共报告720起流感样病例暴发疫情，较第8周（390起）涨幅高达84.6%。相比往年同期，甲流阳性率大幅增加并不断攀升，可谓来势汹汹，不少地区都出现了因流感而停课的情况。
　　流感样病例监测实验室检测结果
　　甲流＂是甲型流感的简称，是由甲型流感病毒感染引起的急性呼吸道传染病，呈季节性流行，主要通过空气飞沫传播。在感染甲流病毒后，折磨人的不仅是干咳、咽喉痛等呼吸道症状，还有身体的罢工行为，如发烧、浑身痛、吃不下饭、懒得动弹、情绪低落等，这些统称为疾病反应。疾病反应并不是由病原体直接引起的，而是受大脑来操控。
　　那么问题来了，大脑是如何感知到流感，并命令身体作出以上反应的呢？
　　近日，哈佛医学院研究团队在Nature杂志发表一篇题为＂An airway-to-brain sensory pathway mediates influenza-induced sickness＂的研究论文，发现了GABRA1神经元，即将流感信息传递给大脑的舌咽感觉神经元，揭示了一条流感信息由呼吸道到大脑的专属神经线路，可检测到局部产生的前列腺素PGE2并介导全身性疾病反应。
　　原文地址：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05796-0
　　研究人员在小鼠呼吸道中发现一组感觉神经元，这组神经元通过其表达的前列腺素E2受体（EP3）来感受呼吸道遭受甲流病毒感染的信号，并将这一信息通过特定神经回路传递给大脑，导致大脑诱发食欲不振、活动量下降等行为或生理变化。
　　首先，研究者通过在鼻内施用甲型流感病毒PR/8/34（H1N1）感染小鼠来构建流感模型，用于研究流感诱导的疾病行为背后的神经学机制。发现流感感染降低了野生型小鼠的食物摄入量、饮水量、运动、体重和存活率。
　　研究者观察到，小鼠在感染流感后，会出现一些与人类相同的症状；当研究者使用阿司匹林、布洛芬以及一种靶向前列腺素受体（EP3）的抑制剂治疗感染的小鼠时，小鼠的症状得到了缓解。该结果让研究者将前列腺素受体（EP3）与上述＂疾病神经元＂联系起来，推测EP3极有可能存在于这类神经元上，使得此类神经元能够探测到前列腺素E2（PGE2）并向大脑＂报告＂呼吸道中存在病毒感染。
　　不过，由于EP3在全身神经元中都广泛表达，研究者制备了编码EP3受体的Ptger3敲除小鼠（Ptger3 flox），并通过与特定Cre小鼠杂交，成功敲除中枢或周围神经元的EP3受体，并观察流感引起的疾病行为。进一步的结果表明，流感通过PGE2对周围感觉神经元的作用进而诱导疾病反应。
　　结果发现，舌咽部感觉神经元——GABRA1轴突在鼻咽的上皮和上皮下层中富集，值得注意的是，在鼻咽部上皮中同样检测到了PDG2的表达。并且随着小鼠被流感感染，PDG2表达明显上调。因此可推测，GABRA1神经元在检测病毒感染期间所发生的PGE2水平升高方面占据了重要地位。
　　以此可知，GABRA1神经元投射到鼻咽粘膜区域，感染后PGE2表达增加，并且在脑干中也显示出特定的轴突靶向模式，也就是说，GABRA1神经元提供了气道-大脑通信途径。
　　Liberles教授表示：＂这项研究帮助我们开始了解病原体检测的基本机制以及它与神经系统的之间的关系。直到现在，神经系统在很大程度上都还披着神秘的面纱。舌咽神经上的这些特殊神经元向大脑转达了‘此处有病原体’的信号，这也进一步解释了布洛芬、阿司匹林药物为什么能减轻流感症状，甚至可能提升生存率。＂
　　这项成果颠覆了人们以往对于疾病反应的认知，呼吸道遭受流感病毒攻击后，感染信号并不是直奔大脑、直接激活相应区域，而是在相应感染部位存在着感受神经元。这也为流感治疗的相关探索提供了新的方向，未来或许能开发出更有效的手段，能更快速地消除流感带来的不适反应。