世卫组织推荐三款结核感染诊断新产品可作为两种传统路线替代方法

　　近日，世界卫生组织（WHO）发布了最新的结核病（TB）综合指南和结核感染诊断检测操作手册，全球三款新型基于结核分枝杆菌抗原皮肤试验（TBST）产品被推荐用于诊断结核感染。
　　证券时报·e公司记者了解到，智飞生物(300122)全资子公司安徽智飞龙科马研发的重组结核杆菌融合蛋白（EC）也被世卫组织列为推荐产品，这是近百年来全球第一款用于结核病诊断、结核杆菌感染诊断的生物制品。
　　目前，这种新的结核感染检测方法已被世界卫生组织评估，被认为是准确、可接受、可行和具有成本效益的。
　　每年新发结核病人近1000万
　　在WHO发布的新闻快讯中，世界卫生组织全球结核病规划主任TerezaKasaeva博士表示，由于制造商的参与和新的研究，结核感染者的诊断选择正在增加，确保每个有需要的人都能得到结核感染的快速和准确诊断，这对于预防和最终消除结核病至关重要。
　　资料显示，结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病，它最常影响肺部。当肺结核患者咳嗽、打喷嚏或吐痰时，结核病会通过空气传播。
　　中国防痨协会副理事长兼秘书长成诗明对证券时报·e公司记者表示，根据2021世界卫生组织（WHO）全球结核病报告显示，估算2020年全球有1/4的人口感染了结核分枝杆菌，感染人数约20亿人，新发结核病人近1000万人，有150万人因结核病死亡。全球结核病发病率下降缓慢。
　　成诗明进一步指出，我国是全球结核病高负担国家之一，发病数位居全球第二位，仅次于印度，因结核病死亡人数约3万人。其中，估算中国2020年新发结核病人数84.2万，2019年为83.3万，估算结核病发病率为59/10万（2019年为58/10万）。
　　经调查估算，我国约有2.5亿～3.5亿人感染了结核分枝杆菌。在结核潜伏感染者中，一生中将有5%-10%的人发展为活动性结核病，在结核病高危人群，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、肺结核患者密切接触者、各种疾病导致机体免疫功能低下者等，结核病发病风险明显增加。
　　面对全球结核病发病下降速度缓慢的现状，尽早地对高危人群开展结核潜伏感染筛查和预防性治疗，对于控制结核病十分重要。成诗明认为，要实现全球终止结核病流行目标，必须做到早期发现和治疗管理结核病，预防和控制结核潜伏感染。
　　为了从源头控制结核病发病和流行，研究结核潜伏感染诊断和预防性治疗新技术、新方法，是我国乃至全球结核病防控研究的难点和重点问题。
　　在此次WHO更新后的政策中，首次提出关于新型基于结核分枝杆菌抗原皮肤试验(TBST)的建议，并整合了所有现有的结核感染诊断建议，包括传统的结核菌素皮肤试验(TST)和γ-干扰素释放试验（IGRA）。
　　何为TBST？国家感染性疾病临床医学研究中心副主任、中华医学会结核病分会候任主委卢水华教授对证券时报·e公司记者表示，这是一种诊断结核感染的新测试方法，它被定义为使用结核杆菌特异性抗原(ESAT-6和CFP-10)检测结核感染的皮肤试验。该方法可作为结核菌素皮肤试验（TST）和γ-干扰素释放试验（IGRA）的替代方法，是TST使用半个多世纪以来的重大进步。
　　专家：TBST优于传统TST检测
　　2022年1月31日至2月3日期间，WHO曾召集了一个指南制定小组对TBST产品进行评估，评估的目的是与TST和IGRA相比，TBST在患者中的主要结果、诊断准确性、安全性、一致性以及经济学上和定性证据方面的优劣。
　　证券时报·e公司记者了解到，在上述研究活动中，主要包括对C-Tb（印度血清研究所，印度）、C-TST（原名ESAT6-CFP10检测，智飞龙科马，中国）和Diaskinstest（Generium，俄罗斯）等技术评估。
　　TBST的准确性、安全性如何？为了达成一致，共有16项研究，涉及3198名参与者。结果显示，与IGRA和TST相比，TBST诊断结核的准确性得到了证实。
　　总的来说，结核感染检测的灵敏性和特异性分别为76.0%（95%CI:70.0-81.0）和98.0%（95%CI:94.0-99.0）。在接种卡介苗的人群中，TBST和TST的特异性差异为67.4%（95%CI:24.0-110.7），TBST的特异性更高。
　　无结核病患者与TST的符合率为59.4%（95%CI:45.4-72.1），有结核病患者的符合率是88.3%（95%CI：82.1-92.5）。无结核病患者与IGRA的符合率为89.0%（95%CI:82.6至93.2），有结核病患者的符合率为85.7%（95%CI：79.5至90.3）。
　　在安全性方面，6项涉及2931名患者的研究结果显示：新型TBST的安全性与TST相似，且大多与轻微的注射部位反应有关，如瘙痒和疼痛。与TST相比，任何注射部位反应的相对风险为1.05（95%CI:0.70至1.58）。与TST相比，任何全身反应的相对风险为0.84（95%CI:0.60至1.10）。
　　总的看来，新的TBST类产品中含有ESAT6与CFP10抗原，采用与IGRA相同的刺激原，优于传统TST检测（特别是特异性方面），也可提供准确、可接受并更便宜的检测手段以替代IGRA检测。这使得TBST成为合适的结核感染诊断替代品，特别是在有卡介苗接种史的人群中，有助于减少假阳性诊断。整体看来，TBST具有较好的可行性。
　　卢水华指出，正如WHO所言，TBST是准确、可接受、可行和具有成本效益的。这两个抗原在卡介苗传代过程中被丢失，所以传统结核菌素皮肤试验（TST）不能鉴别卡介苗接种与结核杆菌感染，特异性差，而TBST可以区分这两种情况，是其明确优势。IGRA操作复杂价格昂贵不适合⼤规模⼈群筛查和贫困地区使⽤，而新的TBST类检测与TST和IGRA一样敏感，特异性与IGRA相似，优于TST。
　　另外，TBST相对于IGRA来说可以节省成本，更加便捷。由此，卢水华认为，TBST优于传统TST检测，特别是特异性方面，也可提供准确、可接受并更便宜的检测手段以替代IGRA检测。
　　国内唯一入围产品
　　值得一提的是，智飞龙科马这款产品(中国境内商品名称为宜卡®、国外名称C-TST），成为国内唯一入选评估的结核特异性抗原结核感染筛查试剂。最终，在WHO近日公布的消息中，这种新的结核感染检测方法已被世界卫生组织评估，被认为是准确、可接受、可行和具有成本效益的。
　　目前，全球TBST的3个产品Diaskintest（俄罗斯）和宜卡®（中国）已经上市，C-Tb（印度）尚未上市。据《柳叶刀·感染病学》的一项META分析显示：C-Tb的灵敏度为74.52%，Diaskintest的灵敏度为91.8%。而宜卡®的灵敏度为90.6%，后二者特异度相当。
　　成诗明指出，应加强对高危人群和重点人群的结核潜伏感染筛和预防性治疗。如：活动性肺结核患者密切接触者、人类免疫缺陷病毒感染者、免疫缺陷疾病的患者或免疫功能低下者、糖尿病患者、尘肺病患者；在校学生及教职员工、监管场所工作人员及被监管人员、医疗卫生机构医务人员，特别是呼吸科、感染科（结核科）、气管镜室、结核实验室等医务人员和其他存在感染、发病和传播高风险场所人群。
　　早在两年前，智飞生物自主研发的宜卡®已经正式上市，这是智飞布局结核病防治矩阵中首个Ⅰ类新药。据悉，宜卡项目2009年开始立项，2013年、2015年和2018年分别完成I期、II期、III期临床。最终，智飞生物于2020年4月28日收到国家药监局颁发的药品注册批件和药品批准文号，宜卡®成为近百年来全球第一款用于结核病诊断、结核杆菌感染诊断的生物制品。
　　根据智飞生物介绍，宜卡®适用于结核杆菌感染诊断，皮试结果不受卡介苗（BCG）接种的影响，也可用于辅助结核病的临床诊断。同时，宜卡®使用不受实验室条件的限制，无论在＂三甲医院＂、乡村诊所均可使用；根据公司现阶段车间设计产能，可实现年产3000万人份的生产规模。
　　另外，对结核潜伏感染者进行预防性治疗的方法主要分两类，一类是抗结核药物化学预防性治疗，是以异烟肼、利福平等一线口服抗结核药物进行预防性治疗，治疗疗程3个月～9个月；另一类是免疫制剂预防性治疗。
　　目前，由智飞生物旗下安徽智飞龙科马研产的注射用母牛分枝杆菌（微卡®）已于2021年6月获批，这是我国自主研发的唯一一个批准上市的作为结核潜伏感染免疫预防性治疗的生物制品。据悉，微卡®适用于15～65岁结核分枝杆菌潜伏感染人群，预防潜伏感染人群发生肺结核疾病。
　　成诗明表示，该药品经大规模临床试验研究，预防结核潜伏感染人群发生肺结核，具有安全性好、保护效果稳定、疗程短等优势。全疗程注射6次，依从性高，为我国结核潜伏感染人群预防性治疗提供了的一个全新的方法，值得推广应用。