Nature如何激励受挫的人？受挫影响社交奖赏的新神经环路机制

　　社交回避表现在一系列精神疾病中，其原因从对社交接触不感兴趣到社交参与者引发的负面情绪状态。虽然社会回避的原因各不相同，但过去的社会创伤可能导致严重的社会回避，这反映了社会奖赏的降低。
　　在啮齿类动物中，慢性社交挫败应激（CSDS）模型已被用于了解社会创伤后应激易感性与抵抗性之间的神经生物学基础，但关于其对社会奖赏的影响知之甚少。
　　近日，美国西奈山伊坎医学院Scott J. Russo教授研究团队在Nature上发表研究，采用了一种基于环路的方法，以更好地理解创伤性社会经历对后续社会奖励处理的影响机制。伊坎医学院讲师李龙博士为该研究论文的第一作者。
　　易感小鼠(SUS)表现出社会奖励缺陷
　　为了研究CSDS如何影响社会互动和社会奖励，让雄性和雌性小鼠接受了标准CSDS造模，随后进行了常驻入侵者（RI）检测和社交条件位置偏好（sCPP）检测。在RI检测期间，对照组（CTRL）和抵抗小鼠对青少年入侵小鼠表现出积极的互动行为。而SUS小鼠表现出不太积极的社会探索。
　　表明，SUS小鼠不仅表现出对攻击性成年CD-1雄性小鼠的回避，而且表现出对非威胁性同性C57BL/6J幼鼠的回避。在sCPP检测中也发现SUS小鼠不再偏好与青少年小鼠互动[Fig.1]。雌雄表现都一致。
　　Figure 1 雄性和雌性易感小鼠在CSDS后均表现出社会奖励受损
　　SUS小鼠NTLS神经元过度激活
　　为了研究介导SUS小鼠社会奖赏缺陷的环路机制，研究人员使用iDISCO+方法进行了全脑Fos绘图，以检查当小鼠暴露于青少年入侵小鼠时，CSDS后的差异调节脑区。与抵抗鼠相比，SUS雄鼠有47个脑区中Fos+细胞显著增加 而SUS雌鼠仅有22个脑区显著增加。
　　值得注意的是，与抵抗小鼠相比，SUS雄性和雌性小鼠的外侧隔区（LS）是最活跃的大脑区域之。此外，使用Allen Brain Atlas原位杂交（ISH）数据库发现几种基因在LS的外侧-腹侧部分特异性表达，且在SUS小鼠中，neurotensin (Nt+)和Fos+的共定位率超过94%，Fos+在Nt-细胞中的表达非常有限[Fig.2]。这表明，在SUS小鼠中，NTLS神经元可能强烈参与社会奖励缺陷。
　　Figure 2 NTLS神经元活性与易感小鼠的社交行为改变有关
　　NTLS神经元调节社会行为
　　为了评估CSDS后NTLS神经元是否调节社会行为，利用化学遗传学在CD-1小鼠SI期间以及幼年RI和sCPP期间双向操纵NTLS神经元的活性。结果发现，在雄性和雌性SUS小鼠中抑制NTLS神经元均增加了其社会交流时间和正常化回避行为[Fig.3c,d,j,k]。
　　对于sCPP，通过抑制SUS小鼠中的NTLS神经元，可以使小鼠对社交条件室的偏好正常化[Fig.3e,f,l,m]。相反，激活抵抗小鼠中的NTLS神经元，能够减少社会交流和社会偏好[Fig.3g,h,n,o]。因此，由社会创伤引起的NTLS神经元的激活对于引发社会行为缺陷是充分且必要的。
　　Figure 3 NTLS神经元的化学遗传学操纵改变CSDS后的社会行为
　　NTLS环路调节社会行为
　　最后，通过顺行示踪确定NTLS神经元的输出模式。通过光遗传学研究NTLS到NAc、AHN或PAG中投射的功能。小鼠接受亚阈值CSDS（stCSDS）后并测试其社交行为。结果发现，激活NTLS→AHN或NTLS→NAc回路减少了主动社交探索行为，但不影响社交回避行为。然而，激活NTLS→PAG环路对社会调查时间或社会回避都没有影响[Fig.4]。
　　总之，这些结果表明，激活NTLS到AHN和NAc的抑制性投射对于改变创伤社会经历后小鼠的社会调查和社会偏好是充分且必要的。
　　Figure 4 NTLS下游区域的光遗传学操纵改变CSDS小鼠的社会行为
　　结 论
　　本研究将LS识别为雄性和雌性SUS小鼠中响应正常奖励的社会目标而激活的最高度调节的脑区之一，这表明它可能是解释两性共同表现出社会缺陷的一个特别重要的区域。为理解创伤后社会奖励处理的神经机制提供了重要基础。
　　参考文献：
　　Li, Long et al. ＂Social trauma engages lateral septum circuitry to occlude social reward.＂ Nature, 10.1038/s41586-022-05484-5. 30 Nov. 2022, doi:10.1038/s41586-022-05484-5
　　编译作者：Young（brainnews创作团队）
　　校审：Simon（brainnews编辑部）