花1万买1厘米身高，生长激素超指南应用背后

　　本文作者：yxtlavi
　　每到暑期，儿童内分泌门诊的忙碌值就达到一个小高峰。
　　「医生，我家孩子是不是太矮了？」「医生，麻烦看看我儿子能不能打生长激素」家长们总是带着略焦急的眼神，盼望着医生给出准确的答案，能帮自己的孩子「拔一拔个儿」。
　　来自三甲医院儿童内分泌门诊的凌霄（化名）医生每天都会遇到类似的家长。其中有个子稍矮的孩子，也有身高已达到 150cm 多的女孩，或是约 170cm 的男孩。这些孩子的身高虽然已经不算矮，但家长还是抱着「让孩子再高一些的念头」，请凌霄为孩子注射激素。
　　遇到这样的家长，凌霄总是很头疼。「一般来说，我会和他们商量不注射，而是通过营养、睡眠让孩子们增高。」凌霄说。
　　千里之外，在另一家三甲医院，主任陈茵（化名）则并不会完全拒绝。  「我会综合考量孩子的整体情况，看打生长激素是不是安全有效。」  陈茵体谅一些因为身高而自卑的青春期孩子，在不违背原则以及严密监控的情况下为他们注射生长激素，帮助他们在青春期的尾巴做最后的冲刺。
　　对于「滥用」，医生们定义不同
　　在社交媒体上搜索「生长激素」，可以看到几千、几万条家长对孩子的「生长激素注射或就诊的记录」，其中不乏身高不算矮的孩子。一位 12 岁、172cm 的男孩母亲，每天在网络上记录儿子「打针日记」，评论区下方都是各路家长对她的质疑，认为他们过度焦虑，正在「滥用生长激素」。
　　图：评论区
　　2010 年左右，当生长激素进入大众视野后，媒体对于「生长激素滥用」的报道就层出不穷。生长激素并不便宜，曾有家长估计，自家孩子注射每长 1cm 约花 1 万元。根据新华网报道，某研究报告显示中国儿童生长激素市场规模到 2030 年或增长至 358 亿元人民币，2018 年至 2030 年的复合年增长率预计为 19.8%。
　　有新闻指出，半数以上的生长激素由民营医院销售，而非在公立医院拿药；家长们的焦虑，裹挟着医生，迫使医生不得不开出手中滚烫的处方单，致使生长激素的使用范围扩大，  不再被视为「处方药」，反而被当成「消费品」。
　　图：一位家长在网络上表示，自己女儿花费 13 万左右长了 14 厘米
　　但凌霄认为，事实并不是如此。
　　「大家说生长激素被滥用，可能是因为他们并不是真正了解。」凌霄介绍，为规范诊疗行为，国家是有明确、不断修订的临床路径的，并对剂量有相关要求。最新版的《矮小症临床路径（2019）》已经指出如何「诊断生长激素缺乏症者与生长激素治疗」，规定患者住院期间一些必选的检查项目、以及视患者病情的可选检查项目。一套检查下来，明确诊断并不困难。
　　图：视觉中国
　　指南明确，进入临床路径第一诊断必须符合身材矮小症，即「身高在人群中处于同种族、同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第 3 百分位数以下，或低于平均身高的 2 个标准差者」。同时，生长激素由国家药品监督局下发《药品申请批准说明书》，适应证也相当明确。
　　另一个角度是医院的管理。生长激素作为处方药，受到《药品管理法》、《反兴奋剂条例》等严格监管，医院内对该药品的管控也格外谨慎，凌霄作为主治医师，开出生长激素会由上级医生进行审查。也就是说，不在适应证范围内，即便凌霄「想开」他也开不了。「在这种情况下『滥用』很难存在。」凌霄表示。
　　不过，陈茵医生似乎站在另一条选择的路上。
　　「完全参照指南是不可能的，每个患者的情况千差万别。」  在陈茵看来，指南可以参考，但也仅限于参考。某种药物可能在国外已经批准某项适应证（国内外申请药品扩大适应证的方法类似，均为药企向药监局/FDA 申请），这时国内适应证尽管还没获批，但也有相关循证证据，甚至实际诊疗过程可能已经应用了。这种情况并不少见。
　　例如，美国 FDA 有明确针对生长激素使用的 11 种适应证，而国内某药企在官网上就公示的生长激素产品适应证只有 8 种。和 FDA 批准的适应证相比，其不包含治疗 AIDS 相关的代谢和消瘦、Prader-Willi 综合征身材矮小、宫内生长迟（SGA）伴生后持续性矮小、以及成人 GHD。
　　图：该生长激素产品公开的适应证
　　与之类似，直到上个月，国内另一家明星药企的生长激素才刚获批治疗特发性矮小（ISS），而临床上已有证据显示该产品对 ISS 有效。因此对陈茵来说，  只要对患者安全、有作用，超出适应证使用，也不叫滥用。
　　面对「滥用」，凌霄和陈茵有着不同的理解。基于这样的理解，两人会做出不同的诊疗行为。
　　用「不开处方」拒绝身高内卷
　　严格遵循指南，也是凌霄出于对病人负责的考虑。「如果不参照指南、肆意扩大适应证去注射，可能会产生副作用」。
　　例如，《人体生长激素在体育运动中的使用和滥用》一文中指出，美国有约 5% 高中运动员和约 24% 的社区健身房成员通过注射生长激素提高体育成绩，过度使用生长激素可能会出现肢端肥大症，并导致患糖尿病和高血压的风险增加、甚至因心血管疾病而过早死亡。
　　因此，对待每一个病人，凌霄都会认真进行生长激素相关检查，评估其是否在适应证之内。遗憾的是，他在门诊更多遇到的是只想开药，连片子都不愿拍的患者。「有时患者只是想拿钱开处方，最让我头疼。」
　　图：《矮小症临床路径（2019）》要求的必需的检查项目
　　来就诊的孩子中，一部分符合适应证；一部分个子稍矮，但也在正常范围内；还有一部分身高不算矮，只是为了考学等需要达到身高指标，后两种凌霄都会拒绝。  在「身高内卷」的时代，凌霄正在身体力行地表达态度。
　　和凌霄类似，来自某三甲医院的副主任医师刘惠宁（化名）也表示，「人体身高本来就是正态分布，有人在第 10 个百分位、有人在第 50 百分位，有人在第 90 百分位，都属于正常。」只是一昧地让孩子高一点、再高一点，违背人体自然的身高规律，刘惠宁认为并不可取。
　　不过真实情况中，拒绝患者并不容易。为了让患者理解什么是「真正需要打生长激素」的孩子，凌霄会不厌其烦地和患者解释概念，以及教他们如何通过饮食、睡眠、跳跃运动增高。他也会遇到「什么都不听，就要开药」、进而要产生冲突的患者，他只好无奈地说，「要不您去找我们主任吧，我只是个小医生」。
　　超适应证用药，为了患者
　　面对类似的患者，陈茵则「大胆」许多。「临床上，真正生长激素缺乏的孩子，非常非常少。」中国矮小症儿童的人群比例约为 3%，其中生长激素缺乏导致的约三成。
　　不完全参照指南，陈茵有自己的考虑。她认为指南可能存在「滞后」现象，  「超出适应证使用的药物太多了，不止生长激素。」  陈茵说。
　　陈茵已经从医多年，她见证着相关指南的多版更迭。1998 年中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组提出《对基因重组人生长激素在临床应用的建议》，指出生长激素缺乏症、Turner 综合征、慢性肾功能衰竭、小于胎龄儿所致身材矮小四种疾病，可以使用生长激素进行治疗。随后，适应证不断扩大，指南也在不断更新，特发性矮小症（ISS)、SHOX 基因缺失等疾病也被划入范围内。
　　图：1998 年《对基因重组人生长激素在临床应用的建议》，首个适应证为生长激素缺乏症
　　适应证扩大是全世界共有的现象。1985 年 FDA 批准生长激素治疗生长激素缺乏症，1993 年批准慢性肾功能衰竭、1996 年批准先天性卵巢发育不全，2003 年批准特发性矮身材（ISS）。
　　而在这期间，医生的选择就会有所不同。例如，2003 年 FDA 批准 ISS 使用生长激素，2008 年国内《矮身材儿童诊治指南》也指出 ISS 可以使用以及剂量。那么，在 2003 年至 2008 年之间，  当医生门诊遇到 ISS 的患者，是否该对其使用生长激素呢?
　　《生长激素治疗特发性矮小儿童随访至接近成年终身高的治疗效果分析》一文中曾指出，针对 ISS 患者，观察到成年终身高的随机研究需要 8 年或更长的时间来完成，「而矮小患者的治疗是来不及等待的」。
　　在回顾性随访 176 名 2002 年 1 月 1 日前出生、在北京某三甲医院内分泌科诊断为 ISS，曾经予生长激素治疗，目前已停药并达到接近成年终身高的患者中，55.7% 男性患儿、71.4% 女性患儿经过生长激素治疗，成年终身高 >一2SD，即脱离矮小症的诊断，达到正常成年身高。
　　图：该回顾性随访身高比较情况
　　研究结果显示，即使是年长儿，应用生长激素治疗，也能取得良好的疗效。同时多个研究显示，治疗起始年龄是疗效的重要因素。在该研究中，长疗程的女性患者，接近成年终身高超过了遗传靶身高。
　　以 ISS 为例，生长激素的介入越早越好。  当认为某种药物可能有效，有些医生愿意在严密监控之下，和患者共同搏一次。
　　超适应证使用对刘惠宁医生也不陌生。相对于陈茵，她虽然更为严格，但也会参考一些指标外的信息。「每一个病人都有自己的特点，指南无法像法律一样去严格遵守，因为临床上总是会出现新的问题。」刘惠宁将孩子的心理状态、家庭经济因素考虑在内，「比如说，以前门诊来了一个身高 152cm 的女孩，她不在第 3 个百分位之下、也不缺乏生长激素，但她确实只有这个身高，孩子甚至有些自卑了。」
　　倘若严格按照指南，这个女孩不应注射，但刘惠宁担心会影响孩子未来的心理健康。最终，刘惠宁还是开出了处方单。
　　医生与家长，在决策的天平之上
　　除了指南，  另一个可能影响决策的维度，就是家长的意愿度。  该不该参考、该参考多少、怎么参考，或许每个医生都存在不同。在其背后，则是医生对「注射」本身的概念不同。
　　「虽然生长激素是处方药，但是可能类似医美割双眼皮，患者和家属的意愿度需要充分被考虑。」只要骨骺线没有闭合，陈茵都会仔细衡量对方打生长激素的可能性。但她同样表示，「家长的意愿度只能作为参考，并不会影响我的决策。」
　　来自某医院内分泌科的副主任医师孟辉（化名）同样会充分考虑患者的意愿。由于医院内规定，低于 14 岁的患者需要挂儿科，所以孟辉接待的孩子大部分都是 15、 16 岁的，很多孩子的骨骺线已经闭合或是接近闭合。「虽然有的孩子并不能诊断生长激素缺乏症，但只要骨骺没有闭合，使用生长激素以后还是有生长空间的。」
　　2020 年 6 月出版的《中华儿科杂志》发表了《过渡期生长激素缺乏症诊断及治疗专家共识》， 这是我国第一个过渡期（从青春期后期线性生长结束到完全成熟为成年个体之间的阶段，历时 6～7 年）生长激素缺乏症的专家共识。共识的执笔专家之一，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组组长傅君芬教授在《中华医学信息导报》中提到，「大家普遍认为，过渡期是目前被忽视的一个阶段」。
　　图：《过渡期生长激素缺乏症诊断及治疗专家共识》
　　而孟辉对过渡期孩子的诊疗介入，要早于 2020 年共识的发布。「临床已经证实，只要不是完全闭合、没有机会，其实都是可以试一试。」在严密的检测下，孩子们在骨骺接近闭合的几个月内稍微加大剂量注射，以在青春期的尾巴上进行最后冲刺。
　　孟辉也会遇到她认为注射后，效果可能不会太好的孩子，但她仍会尊重孩子们的愿望。「我们会签署知情同意，短时间内试一试，无效的话再和家属沟通停止。」开完药后，孟辉叮嘱每个孩子及时来医院复查，并目送着孩子揣着期盼离开医院。
　　另一种选择来自凌霄。「家长知道孩子不符合适应证，也知道自己强求打针不对的。」在和患者沟通之后，大部分患者都会理解凌霄，表示会采取增加睡眠质量、改善饮食结构等方法增高。尽管面对这样的患者凌霄「稍显头疼」，但他仍然没有放弃与患者的沟通，反复强调「这是一种处方药。」
　　离开凌霄门诊的患者，后续有没有去其他医生处就诊、最终是否打上了生长激素，凌霄不得而知了。他只知道，  来到他门诊要求打生长激素的患者，越来越少了。