西京医院发表的研究结果为静脉麻醉药的选择提供哪些参考？

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　　随着人口老龄化的增长趋势，需要手术的老年患者比例不断提升。 由于老年人群伴随年龄增长的脏器功能衰退以及并存的疾病，围术期可能发生更加严重的并发症。
　　目前临床应用广泛的全身麻醉镇静药物 『依托咪酯』  和 『丙泊酚』，  它们各有优缺点。 传统观点认为：依托咪酯较丙泊酚更有利于维持血流动力学的平稳，但可能抑制肾上腺皮质功能 。
　　关于依托咪酯的研究更多的集中在麻醉诱导阶段，而对于术中持续输注依托咪酯的研究较少，其对于全麻期间血流动力学的稳定、术后并发症、术后肾上腺皮质激素的抑制水平、住院时间、死亡率等影响还缺乏可靠的数据。
　　为了更好的解答这些问题，西京医院麻醉与围术期医学科主持开展了一项历时5年、全国多中心（22家）参与的随机对照试验，求证依托咪酯vs丙泊酚用于全麻诱导和维持的 『临床表现』  。
　　该研究结果于2022年8月10日在 《JAMA Surgery》  在线发表，第一作者为西京医院 路志红副教授  ，通讯作者为 熊利泽和董海龙教授  。这也是本年度继董海龙教授团队在Science杂志发表基础研究论文之后，研究结果再次登上国际顶刊。
　　研究方法
　　01. 纳入标准
　　1、年龄在65-80岁。
　　2、择期腹部手术患者。
　　02. 排除标准
　　1、ASA3级以上;BMI低于18.5或高于29.9 kg/m2；
　　2、预计手术时间小于1小时或大于4小时；
　　3、3个月内曾发生脑血管意外、心肌梗死或不稳定型心绞痛；
　　4、严重肝肾功能障碍；
　　5、术前血压180/110mmHg或更高；6、3个月内有手术史。
　　03. 研究设计
　　2017年8月15日至2020年11月20日在中国22家三级医院进行，入组前由各医院的机构伦理委员会批准,并获得患者的书面同意。
　　研究纳入了65~80岁行腹部手术的患者1917例，参与者按1：1随机分配至依托咪酯组和丙泊酚组，均采用   『靶控输注模式』   进行诱导和维持。
　　依托咪酯组诱导时的靶控血浆浓度为0.5到0.8ug/ml,维持时的靶控血浆浓度为0.2到0.4ug/ml，丙泊酚组诱导和维持时的靶控血浆浓度均为2到4ug/ml。
　　两组麻醉均给予   『舒芬太尼』   和  『顺式阿曲库铵』，   术中麻醉深度维持在Narcotrend27到60或BIS40到60，记录麻醉过程中的血流动力学数据和麻醉恢复时间，可用去甲肾上腺素及尼卡地平调控血压。
　　04. 术后记录
　　1、手术结束后停止镇静药物输注，呼叫病人名字，并记录对口头呼叫作出反应的时间。
　　2、术后6小时对   『术后恶心和呕吐』   ( PONV  )进行评分，每天早上随访患者直到出院，记录过去24小时内的并发症、PONV和   『视觉模拟疼痛评分』   （ VAS  ）。
　　3、手术后第二天，患者按照1到10的标准自评舒适度(  1表示非常不舒服，10表示非常舒服  ）和麻醉满意度(  1表示非常不满意，10表示非常满意  )。
　　4、分别于手术当天早上7点、麻醉结束时和术后第1、3天早上7点采集静脉血。用放射免疫分析法测定血清皮质醇、醛固酮和促肾上腺皮质激素。电话随访患者术后6个月和12个月的死亡率。
　　05. 主要结局指标
　　住院期间的术后并发症（  包括心血管系统、呼吸系统、胃肠道、神经系统、感染、血液系统、血栓等相关并发症  ）。
　　06. 次要结局指标
　　1、患者对口头命令做出反应的时间；2、拔管时间；
　　3、离开复苏室的时间；
　　4、患者的舒适度和满意度；
　　5、围术期高血压和低血压的发生率；6、术后恶心呕吐评分；
　　7、不同时间段的血清皮质醇；
　　8、醛固酮、促肾上腺素皮质激素浓度（  包括麻醉结束时、术后第一天和第三天的早点7时  ）；
　　9、术后6个月和术后12个月的死亡率。
　　结果分析
　　共有1944例患者参与随机分组，其中1917例患者完成了试验，依托咪酯组967例，丙泊酚组950例。
　　01. 主要结局指标
　　依托咪酯组有90人（9.3%）住院期间出现了并发症，丙泊酚组有83人（8.3%）住院期间出现了并发症。
　　对麻醉时间低于2小时的患者，依托咪酯组主要院内并发症的发生率为6.9%，丙泊酚组为7.3%。麻醉时间超过2小时的患者，依托咪酯组主要院内并发症发生率为11.2%，丙泊酚组为9.6%。调整医院混淆因素后，广义线性混合模型分析显示：两组之间的主要终点指标无明显差异。
　　在肺部并发症方面，丙泊酚组（0.5%）要低于依托咪酯组（2%），其他系统并发症之间没有明显差异。
　　02. 次要结局指标
　　关于术中血流动力学的稳定情况：和丙泊酚组相比，依托咪酯组发生高血压的概率更高（  10.3%vs3.8%），  而低血压的发生概率更低(  2.4%vs10.5%  )。在所有的时间点，依托咪酯组的平均舒张压均要高于丙泊酚组。
　　与丙泊酚组相比，依托咪酯组对口头命令做出反应的中位时间更短。两组PACU停留的中位时间、PONV评分、疼痛评分、患者满意度、术后6个月死亡率上无明显差异。
　　03. 皮质醇、醛固酮、促肾上腺皮质激素水平
　　在所有纳入病例中，皮质醇、醛固酮、促肾上腺皮质激素基线水平是一样的。麻醉后两组激素水平如下。
　　『皮质醇』   ：在手术结束时，依托咪酯组的皮质醇水平明显低于丙泊酚组，但在术后第一天和术后第三天，依托咪酯组的皮质醇水平明显上升，两者之间无明显差异。
　　图1|皮质醇水平对比
　　『醛固酮』   ：在手术结束时和术后第一天，依托咪酯组的醛固酮水平明显低于丙泊酚组，但是依托咪酯组的醛固酮水平在术后三天都处于上升状态。
　　图2|醛固酮水平对比
　　『促肾上腺皮质激素』   ：在手术结束时两组无明显差异，在术后第一天，丙泊酚组要高于依托咪酯组，术后第三天两者无明显差异。
　　图3|促肾上腺皮质激素水平对比
　　04. 术后6个月和12个月死亡率
　　两组之间术后6个月和12个月的死亡率没有明显的差异。
　　精彩讨论
　　01
　　依托咪酯组和丙泊酚组住院期间并发症的发生率之间并未超过非劣界值。
　　02
　　在术后肺部并发症的亚组分析中，只有肺部并发症（尤其是肺炎 ）的发生率依托咪酯组高于丙泊酚组，这与之前的一些研究结果一致。另外有回顾性研究报道，在危重患者中，依托咪酯的使用与术后肺炎的发生没有明显的相关性。
　　不管怎样， 目前的数据支持对术后肺部并发症的高危人群应该谨慎使用依托咪酯 ，鉴于肺部并发症与大手术后老年患者死亡率的相关性，这个问题需要进一步研究。
　　03
　　和丙泊酚组相比，依托咪酯组术中低血压发生率和高血压发生率更低。在既往研究中都观察到依托咪酯在血流动力学上更具有稳定性，特别是在死亡率高的患者中，包括失血性休克或者脓毒症的患者。在本试验中，依托咪酯组不仅在诱导期间还是全麻维持期间，都有着更高的血压。然而，高血压对术后并发症的影响目前尚不清楚。
　　04
　　在手术结束时，依托咪酯组的醛固酮和皮质醇的水平较前下降，而丙泊酚组没有明显的变化，这与之前的研究结果一致。
　　依托咪酯组皮质醇或醛固酮浓度的变化与促肾上腺皮质激素浓度的变化无关， 这表明皮质醇和醛固酮水平的降低不是通过促肾上腺皮质激素在中枢介导的，而是通过肾上腺皮质的外周作用。 本试验中，依托咪酯组下降的皮质醇水平于术后三天恢复。
　　最后结论
　　在老年患者的腹部手术当中，与丙泊酚麻醉相比，依托咪酯组尽管有一过性的肾上腺皮质激素抑制，但是依托咪酯用于诱导和维持并没有增加住院期间的并发症和术后死亡率的发生率。