诺奖爱怪人

　　作者 | 朱秋雨
　　＂猜对了！＂10月5日，当诺奖官方宣布三位化学家获奖时，我给朋友发了一张此前预测的获奖者聊天截图。
　　这不是想自我炫耀，很多人像我一样激动。今年的化学奖甩掉了此前偏爱冷门研究的气质，让普通人也有了一把参与感。
　　因为，热门候选人终于加冕。
　　斯坦福大学女科学家卡罗琳·贝尔托西（Carolyn R. Bertozzi）因生物正交化学领域的开拓性成就获奖。美国Scripps研究所教授卡尔·巴里·夏普利斯（K. Barry Sharpless）、丹麦哥本哈根大学教授摩顿·梅尔达尔（Morten Meldal）因开创＂点击化学＂领域而得奖。
　　诺贝尔化学奖获奖者Carolyn Bertozzi（左），Morten Meldal（中）和Barry Sharpless（右）
　　有趣的是，公布结果1小时前，诺奖的官方账号也决意自我暴露一番。它转发了一张居里夫人身着法式桔梗裙的照片。
　　配文是＂1911年，居里夫人斩获诺贝尔化学奖时，她成为史上第一位获两次诺贝尔奖的人＂。
　　1小时后的结果印证了。81岁的夏普利斯成为第5位＂梅开二度＂斩获诺奖的科学家。卡罗琳·贝尔托西则是第8位女性诺奖化学奖得主。毫无疑问，这两位都是诺奖得主中的少数派。
　　官方给出颁奖理由，＂2022年诺贝尔化学奖是要寻找全新的化学理想，让简单性和功能性占主导地位＂。让化学走向功能主义，成为诺奖今年选择的风向标。
　　这是一届非常落地的诺贝尔化学奖。
　　诺贝尔奖官网配图
　　点击化学，是利用巧妙的化学反应，将两个小型分子组合在一起，就像拼接乐高玩具时找到了咔嚓的接口，以简单的方式人为合成复杂分子。
　　生物正交化学，运用与点击化学相似的思路，描绘的也是连接的艺术。不同的是，作用对象是有机的细胞。
　　本篇无意赘述获奖科学家成就的伟大。比起科研的成果，这些＂天才＂如何成为认识到自己天赋、但没有自傲自大的人。这一点更让人好奇。
　　每个科学研究的背后，都带着科学家们自身的人生命题。
　　怪老头、渔夫与安全带
　　周围人评价贝尔·夏普利斯，说他脾性有点古怪。他经常说不出完整的句子，思维也很跳跃，经常提出非传统的想法。
　　他的一只眼睛很早就失明了。原因是，在一次实验时没带护目镜，被爆炸的试管玻璃割伤了眼角膜。
　　与两届诺贝尔奖得主形象反差更大的是，他从小到大的梦想都与化学无关。比起在学校拿A，夏普利斯更喜欢与叔叔到河里捕鱼。
　　2001年，卡尔·巴里·夏普利斯首获诺贝尔化学奖
　　1960年，夏普利斯在美国达特茅斯大学读本科时选修了有机化学课，马上让授课教授印象深刻。他曾回忆，自己对这门课程似乎有特别的天赋，＂我不仅喜欢化学，而且我可以记住其中所有的东西。老师们问我的所有问题，没有一个是我回答不了的＂。
　　但是行动上，夏普利斯选择放任自己。放假期间从没有留在学校做实验，甚至还在物理考试中挂了科。
　　＂我更爱钓鱼。＂
　　大学毕业之际，应从事外科医生的父亲之意，夏普利斯打算继续进修医学。但化学教授汤姆·斯宾塞为他的天赋感到惊艳，劝他，＂试着读一年化学＂。为此，斯宾塞帮他联系了斯坦福大学的教授。
　　研究生生涯就此开始。
　　卡尔·巴里·夏普利斯（K. Barry Sharpless）
　　夏普利斯在受访时多次调侃过这段经历。＂我甚至都没有申请化学方向的研究生，就被斯坦福录取了。本来我都以为自己要回新泽西当个渔夫了。＂
　　这段期间，他还遇上了一生挚爱，女孩扬·杜塞尔。她成为了夏普利斯人生的支柱。此后，夏普利斯自传、对外公开的札记，很多都是妻子的手笔。
　　千禧年间，夏普利斯开始走向学术巅峰。2001年，他因手性催化氧化反应方面的贡献荣获诺贝尔化学奖，又在当年提出了人生迄今为止最重要的理论。
　　他的想法十分具有颠覆性，就像当年去钓鱼而不是刷题般＂离经叛道＂。他认为，化学家们是时候停止模仿自然分子了，而应当创造新的理想——人为合成复杂的分子结构。
　　在2001年发表的学术文章中，夏普利斯写道，在自然界，无论是核酸、蛋白质、还是多糖，都是由小型分子通过碳-杂原子键拼接起来的，而这些小型分子的总数量仅在35个左右。如果可以模仿自然界的法则，将各种小型分子拼接起来，人类就可以快速地合成特定的分子。
　　在此基础上，夏普利斯提倡利用碳-杂原子键，而非有机化学领域长期偏爱的碳碳原子键，使分子结合在一起。
　　夏普利斯提出模仿自然界法则，如核酸、蛋白质多糖的合成，以碳-杂原子键拼接合成特定分子
　　他将这个过程命名为＂点击化学＂。他回忆，当第一次与外人谈论点击化学这一概念时，合成化学家们对它很反感。他们认为＂这太简单了＂，＂就像是对他们此前工作的一种侮辱＂。
　　曾在做夏普利斯实验室就读博士后，如今任教于哈佛大学的埃里克·雅各布森回忆，理念刚提出时，刚好是诺贝尔奖得主的夏普利斯却热衷于对外介绍点击化学。＂我记得观众们只是互相看着对方，认为他已经失去了理智＂。
　　雅各布森评价，点击化学超出了传统化学家的思考模式，＂化学家们一般会思考，’嗯，这是我想制造的分子’，而不是寻求将事物连接起来的方式＂。
　　有趣的是，这一学术名词由化学家的妻子杜塞尔命名。研究出来后，夏普利斯自认为有＂取名困难症＂，便向妻子求助如何取名。
　　夏普利斯和妻子
　　期刊编辑出身的杜塞尔引用了一个美国俗语＂click it or ticket＂（不系安全带就吃罚单），将丈夫的发现取名为点击化学（click chemistry）。
　　＂click＂说明了夏普利斯的发现就像人们扣安全带时的操作。将两个不同结构的分子构件像搭扣一样＂click＂（咔嗒）一声巧妙紧锁在一起，结果又像扣安全带一样简单高效。
　　摇滚乐、10%与灌木林
　　夏普利斯的成果与本届女性诺奖得主卡罗琳·贝尔托西没有太多交集。甚至在诺奖宣布的新闻发布会上，在场记者提出了疑问，＂所以说，点击化学与生物正交化学是两个不同的分支，只是他们都属于合成分子的范畴？＂
　　得到肯定回答，＂的确＂。
　　但两位＂少数派＂诺奖得主有相似的成长路径。
　　卡罗琳·贝尔托西（Carolyn R. Bertozzi）
　　与夏普利斯一样，在卡罗琳·贝尔托西大学本科时，她还不知道自己要选择什么。她出生在高知家庭，父亲是麻省理工学院物理学教授。家里有三个孩子，都是女孩。
　　在父亲的教导下，女孩们对于梦想有了统一的认知。那就是成为核物理学家。
　　但当人生进行下去，每个女性都＂走偏了＂。
　　贝尔托西的＂歪路＂首先出现在她上高中时。因玩摇滚音乐获得几个奖项后，她收到了几个大学的音乐专业邀请。
　　她还因为足球踢得好，获得哈佛大学的体育奖学金。但兴许忌惮于家庭的教育，她觉得自己＂总要以科学为中心＂，最终选择就读生物系。
　　转机出现在大二上的有机化学课。她发现了心之所爱，主动转系到化学。
　　卡罗琳·贝尔托西（Carolyn R. Bertozzi）
　　但这是她女性身份对人生产生阻碍的开始。
　　她在受访时回忆，化学系90%都是男性，因此实验室的管理被＂有毒的、大男子主义的气质所笼罩＂。在本科期间，她多次申请加入不同的有机化学实验室，屡次被拒。
　　＂我显然对有机化学有天然的亲和力，但在本科时，我很难找到一个可以工作的实验室。我没能像我希望的那样，将理论学习运用到实验室中。这时我才第一次意识到，女性会被非正式的方式阻挡在科学的一些领域之外。＂
　　虽然一度得出＂成为一名有机化学家不是一个好主意＂的结论，贝尔托西还是坚持了下来。
　　她先在生物化学实验室找到了工作，又去了物理化学实验室。上世纪80年代，在加州大学旧金山分校就读博士后的贝尔托西，找到了想用一生探索的命题。
　　卡罗琳·贝尔托西在研究中
　　那时，细胞外的聚糖是热门的学术话题。人们将这一成分比喻成花生巧克力外包裹的糖衣，认为其对人类细胞起保护作用。
　　这一领域还与癌症研究密切相关。一个显著的发现是，癌症细胞的糖蛋白表现与正常细胞不同。
　　这是学术圈都知道的结论。但贝尔托西决定攀登一座科学界公认的很难跨越的高峰：到底什么导致了癌症细胞与普通细胞表层糖类表现的不同。
　　要想知道答案，看清楚、可视化细胞外的糖类，是当务之急。
　　与蛋白质或核酸不同，科学界还没有针对糖类的成像技术。＂这些工具是如此原始，没有办法对细胞、生物体或组织进行测量。一定还有更好的方法。＂贝尔托西心想。
　　她在1990年代末提出了代谢标记方法——通过制造糖的细胞饮食中的代谢前体将探针标签插入糖中，从而追踪糖类。为了不对细胞本身产生破坏，贝尔托西抛弃了传统的荧光蛋白标记法，最后采用了巧妙、简单的，与＂点击化学＂类似的思路。
　　贝尔托西提出代谢标记方法，利用细胞生成具有某种化学抓手的唾液酸，将探针标签连接到手柄上，修饰后的唾液酸可以参与构成不同的聚糖，从而通过荧光来定位聚糖在细胞中的位置
　　＂探针本身不能直接插入，它们太大，而且细胞的酶会破坏它们。但我们可以在糖上放一个化学手柄，然后再添加探针。＂她曾这样阐述自己的思路。简而言之，这也是一种运用化学＂手柄＂作为连接的艺术。
　　最后，她的奇思妙想在一次次实验中得以实现。
　　2005年，贝尔托西在论文中详细描述了她称为＂生物正交化学＂的新型反应，即在生物体内发生化学反应，但不与任何本地生物过程相互作用或干扰。
　　所谓＂正交＂，就是相互独立、不加干涉的内涵。
　　生物正交化学示意图
　　有了这样的创造，聚糖被人类可视化得一清二楚。她发现，这些糖类远比此前认为的＂糖衣巧克力＂复杂得多。在细胞表层的糖蛋白，不是紧紧包裹着细胞。其活动与树林或灌木相似，就像＂垂柳在随风摇摆、随波而动＂。
　　除草机、功能主义
　　回到2022年的诺贝尔化学奖。
　　三个获奖人，隶属于两个独立的分支。但颁奖人强调两者的共同气质，简单、直接、且具有广泛的应用。
　　颁奖词的一句话十分瞩目：化学已进入功能主义时代。
　　功能主义，更简单的话来说，是强调实用性。与传统的大科学时代不同，知识与科学生产不断向应用层面靠近，后者也反作用于科学研究。这样的趋势在近年诺贝尔科学奖的颁发思路可见一斑。
　　巴里・沙普利斯和摩顿·梅尔达尔在点击化学的独立发现给予了合成分子广泛应用，促进材料化学、化学生物学、药物化学、超分子化学等多领域的发展。
　　2001年，沙普利斯提出点击化学理念，此后沙普利斯和梅尔达尔分别提出简单高效的铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应，现已广泛用于多个领域
　　而实现进步有一个关键，两人确保了反应能够在氧气，以及廉价且环保的溶剂——水中发生。
　　贝尔托西则将自己的生物正交化学反应与癌症研究结合起来。她为此离开了呆了20年的加州大学，2015年前往有医学院的斯坦福大学。成功可视化聚糖在细胞表层的活动后，她在理解聚糖与癌症之间的关系取得了突破。
　　她发现，癌症细胞周围含有大量唾液酸，这也是糖类的一种。这些唾液酸有极大的迷惑作用，让负责吞噬癌细胞的免疫细胞进入休眠状态，从而使癌细胞在人体大量复制、蔓延。这些唾液酸就像草，贝尔托西形容。
　　而她当前着力的新型癌症疗法，任务就像＂除草剂＂。
　　这一思路，是希望把癌症细胞表层的草全都割掉，告诉免疫细胞，＂别管这些糖蛋白，吞掉这些癌细胞＂。
　　靶向蛋白降解示意图，通过将 ASGPR 的配体和 EGFR 的抗体偶联，实现肝脏部位组织特异性的 EGFR 降解，且不会造成肝细胞毒性
　　为此，她先后成立了10间公司，希望将这一科学研究加速进入市场的新药应用。目前，该免疫疗法已进入了晚期癌症患者的临床一期试用。
　　最后，将时间回溯到2001年。
　　那时，夏普拉斯在瑞典发表第一次诺贝尔化学奖获奖感言。他谈到了自己的童年。
　　他记得很清楚，除了被教导做事要优雅、聪明以外，追求＂有用＂是学校教导给他的一大法则。如今，夏普拉斯用最实用和功能主义的方式，与21世纪的科学界一起，改变、推进了新时代的化学。
　　文中配图部分来源于视觉中国，部分来源于网络
　　编辑 | 向由值班编辑 | 煎妮排版 | 茜雯