早发型结直肠癌研究进展

　　本文来源：中华消化杂志, 2021,41(11) : 783-786.
　　本文作者： 谢亦乐 房静远
　　结直肠癌是常见的消化系肿瘤，在我国发病率居恶性肿瘤第3位，死亡率居第5位，且发病率逐年上升。结直肠癌的高发年龄段为50~75岁，通常将50岁以下发病的结直肠癌称为早发型结直肠癌(early-onset colorectal cancer，EOCRC)，50岁以上者称为晚发型结直肠癌(late-onset colorectal cancer，LOCRC)(年龄界限尚存争议，此处选用最普遍的划分条件)。尽管近30年来，高收入国家和地区的LOCRC发病率和死亡率均下降，但EOCRC发病率反而以每年2%的速度上升。EOCRC可进一步分为2个亚型：遗传性和散发性，前者主要包括遗传性非息肉病性结直肠癌(又名林奇综合征)、多息肉综合征(如家族性腺瘤息肉病、波伊茨-耶格综合征)等，后者通常没有结直肠癌家族史。EOCRC的中位诊断时间和评估时间约为LOCRC的1.4倍，这与临床医师对年轻患者恶性疾病怀疑度较低或对EOCRC认识不充分有关。与传统结直肠癌相比，EOCRC的临床特征和分子基础明显不同，相关研究有利于EOCRC的早期防治和精准治疗。现就近年关于EOCRC的临床和基础研究成果进行综述。
　　一、流行病学和临床特征
　　1．流行病学：
　　据统计，2008年至2012年，中国EOCRC发病率约为6.4/10万；2008年至2017年，发达国家EOCRC的发病率每年增长2%~2.6%，死亡率每年增长1.3%。2010年早发型结肠癌和直肠癌分别占全年龄段结肠癌和直肠癌的4.8%和9.5%，预计到2030年这2个比例将分别升至10.9%和22.9%。
　　2．临床特征：
　　EOCRC的平均诊断年龄为40岁，男女发病相当。绝大多数的年轻结直肠癌患者在就诊时已有临床症状，极少数为体格检查时发现；常见的临床症状为便血、腹痛和体重减轻。EOCRC的粪便隐血阳性率约为88%，超敏C反应蛋白升高有一定提示意义。相比LOCRC，EOCRC更好发于直肠(37%)和左半结肠(25%)。EOCRC患者中，61%在确诊时已发展至Ⅲ期或Ⅳ期，26%在确诊时已有远处转移，这可能是肿瘤本身恶性程度较高或因误诊、漏诊导致延误治疗所致。此外，年轻(年龄<25岁)患者症状较隐匿，临床分期、腹膜转移率明显升高，总体生存率显著下降。
　　3．内镜和病理特征：
　　遗传性结直肠癌多有典型内镜下表现，目前国内指南推荐确诊家族性腺瘤息肉病患者或突变携带者应从10岁起每年进行1次结肠镜检查，林奇综合征患者应根据突变情况从20~25岁或25~30岁每1~2年进行结肠镜检查。与50岁以上患者相比，年轻患者结肠镜息肉检出率较高，其中锯齿状息肉、传统腺瘤、多发性息肉较多见；息肉亚型又以无蒂锯齿状腺瘤或息肉、管状绒毛状腺瘤和进展型管状腺瘤为主。
　　病理学上，相较于LOCRC，EOCRC的肿瘤组织分化更差，以低分化腺癌(27%)、黏液腺癌(21%)和印戒细胞癌(3%)为主，常有脉管和神经侵犯，这些特征均与侵袭性强和预后差有关。此外，与无易感因素的EOCRC患者相比，有炎症性肠病病史的EOCRC患者更可能有黏液或印戒组织学特征；与其他50岁以下的患者相比，18~29岁的患者结肠腺瘤性息肉病(adenomatous polyposis coli，  APC  )相关基因突变较少，组织学上印戒细胞比例更高。
　　4．分子特征：
　　约20%的EOCRC患者携带生殖系基因突变，26%有一级亲属结直肠癌家族史，此外大多数患者没有结直肠癌家族史或遗传性结直肠癌综合征，属于散发性EOCRC。与LOCRC相比，散发性EOCRC发生B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶(B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase；  BRAF  )  V  600  E  突变、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，  KRAS  )突变和体细胞  APC  突变的可能性较低，联蛋白β1的体细胞突变率增高，尤其是年龄<30岁的患者。除林奇综合征属于高度微卫星不稳定(microsatellite instability，MSI)外，其他类型的EOCRC多属于微卫星稳定。EOCRC的CpG岛甲基化表型较低，以长散在核重复序列1 (long interspersed nuclear element-1)低甲基化为代表。此外，伴随炎症性肠病病史的EOCRC患者  APC  和磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α(phosphoinositide-3-kinase catalytic α)突变率较低，但肿瘤蛋白  p  53基因突变率升高。国际结直肠癌分型联盟提出的共识分子分型(consensus molecular subtype，CMS)系统根据基因表达水平将结直肠癌患者分为4个亚型：CMS1(MSI免疫型)、CMS2(经典型)、CMS3(代谢型)和CMS4(间充质型)。40岁以下患者中CMS1型占比最高(46%)，其次是CMS2型，CMS3和CMS4型少见；50岁以下各年龄组间CMS2占比相对稳定。EOCRC的分子特征表明其具有独特的发病机制，这些特征可用于选择治疗靶点和评价患者预后。
　　5．诊断和治疗：
　　对于疑似结直肠癌的年轻患者，除进行严格的病史问询(尤其是家族史和遗传性肿瘤综合征病史)、体格检查、实验室检查、影像学检查和内镜检查外，还需进行分子病理和基因筛查以明确基因突变和分子特征，包括错配修复基因表达状态、Mut L同源物1(Mut L homolog 1，  MLH  1)甲基化水平、常见生殖系基因突变等。目前国内外指南并未将EOCRC与LOCRC区分治疗，对于同期的EOCRC患者，临床医师倾向更积极的外科治疗、放射和化学治疗，但其是否增益仍有待进一步探究。伴有  APC  突变和MSI的EOCRC患者对5-氟尿嘧啶耐药，其中再生胰岛源性蛋白1A(regenerating islet-derived 1A)表达高者耐药率更高；根据  KRAS  或  BRAF V  600  E  突变可对应应用靶向治疗。EOCRC的预后研究尚存争议，部分研究认为年轻(年龄<25岁)患者的复发或死亡风险明显高于老年患者，也有研究发现与LOCRC相比，EOCRC患者在一线治疗后无进展生存期较短，但两组的总体生存率近似。发病年龄早(<30岁)、分期晚、肿瘤分化差均是EOCRC的不良预后因素。
　　二、风险因素和发病机制
　　结直肠癌的发生、发展是一个多因素、多步骤的过程，多种外源性和内源性因素与结直肠癌易感性有关，包括遗传背景、饮食、生活方式、肥胖、慢性基础病等；然而，这些明确因素主要来自对LOCRC和全年龄组患者的长期研究，对EOCRC群体的病因学探究还很有限。
　　1．遗传因素：
　　EOCRC患者中，15%~20%存在遗传性结直肠癌综合征背景，约10%为林奇综合征[相关突变基因包括  MLH  1、Mut S同源物(Mut S homolog，  MSH  )2、  MSH  6、  PMS  2(postmeiotic segregation increased-2)]，3%的患者为多息肉综合征[相关突变基因包括  APC  、MutY同源物(MutY homolog),   SMAD  4(mothers against decapentaplegic homolog 4)、骨形态发生蛋白受体1A(bone morphogenetic protein receptor 1A)、磷酸酶和张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog)、DNA聚合酶ε催化亚单位(DNA polymerase ε，catalytic subunit)等]，5%的患者存在其他已知的致病性生殖系基因突变[如高外显率的乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene,   BRAC  ) 1、  BRAC  2、肿瘤蛋白  p  53、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A(cyclin dependent kinase inhibitor 2A)和轻中度外显率的检查点激酶2(checkpoint kinase 2)、共济失调毛细血管扩张突变基因(ataxia telangiectasia-mutated gene)、  NBN  (nibrin)、BRCA1相关环状结构域1(BRCA1 associated ring domain 1)等]，大多具有典型表型，可通过生殖系突变检测辅助诊断，其发病机制研究多已明确阐明。散发性EOCRC遗传因素的相关研究尚少，目前认为其可能与多种罕见的不同外显率基因突变累积效应有关。一项纳入散发性EOCRC患者的研究发现，与正常对照结肠黏膜相比，散发性EOCRC黏膜有7个基因过表达：富含半胱氨酸的血管生成诱导剂61(cysteine rich angiogenic inducer 61)、泛素C端水解酶L1(ubiquitin C-terminal hydrolase L1)、FBJ骨肉瘤病毒癌基因同源物(FBJ osteosarcoma oncogene，  FOS  )、  FOSB  、早期生长反应蛋白1(early growth response 1)、血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide)和细胞角蛋白24基因，这些基因与转录、血管生成、黏附、炎症调节等多种生物行为相关，对EOCRC有潜在预测作用；另一项多组学研究显示，核因子E2相关因子2介导的氧化应激反应、谷胱甘肽代谢和趋化因子C-X-C基序趋化因子配体12(C-X-C motif chemokine ligand 12)/ C-X-C基序趋化因子受体4 (C-X-C motif chemokine receptor 4)信号轴异常可能在散发性EOCRC的发病过程中起到重要作用。
　　2．暴露因素：
　　约70%的EOCRC是由暴露因素(生活方式和环境因素)与遗传改变共同驱动。饮食、肥胖、吸烟、饮酒、非甾体抗炎药、微量营养素(如钙或维生素D)、体育活动和慢性病(如糖尿病)等危险因素与全年龄段结直肠癌相关，但只有少数研究探讨了其对EOCRC的影响。①饮食：EOCRC在高收入国家发病率较高，这提示饮食模式和随之而来的肥胖率增高可能是其潜在危险因素。全球年轻人的饮食趋于西式化和快餐化，高精制碳水化合物、高饱和脂肪和低纤维的食物类型，以及煎、烤、炸等烹饪方式相结合，容易产生致癌化学物质N-亚硝基化合物和具有促炎作用的晚期糖基化终产物。已在EOCRC群体中证实，红肉和加工肉制品(比值比＝1.56)和西式饮食(比值比＝1.69)与EOCRC发生风险呈正相关；谨慎饮食(prudent diet，富含全谷物和膳食纤维；比值比＝0.68)和其他3种推荐饮食模式[终止高血压膳食疗法(dietary approaches to stop hypertension)、交替地中海式饮食(alternate Mediterranean diet)、健康饮食标准方案(alternative healthy eating index)](比值比＝0.63~0.70) 、蔬菜(比值比＝0.40)、水果(比值比＝0.75，其中柑橘类水果比值比＝0.61)、鱼类(比值比＝0.78)及微量元素如β-胡萝卜素(比值比＝0.52)、维生素C(比值比＝0.68)、维生素E(比值比＝0.38)和叶酸(比值比＝0.59)是EOCRC的保护性因素。此外，年轻人多喜爱超加工食品，其摄入量与整体癌症风险呈正相关。超加工食品本身含有较高的脂肪、添加糖和盐，较低的纤维和维生素；其包装可能含有双酚A等潜在致癌成分；食品添加剂(如高果糖玉米糖浆、二氧化钛、乳化剂等)也已被证实有直接促癌作用，但目前尚无研究探究其与EOCRC的关系。②肥胖和代谢性疾病：儿童期、青春期和青年期肥胖是结直肠癌的危险因素，且女性更为明显(比值比＝1.28)。现时和18岁时体重指数较高以及成年早期体重增加与女性EOCRC风险增加有关；其中腹型肥胖(腰围：男性≥90 cm，女性≥80 cm)是EOCRC的独立危险因素。空腹血糖、甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白升高在不同程度上都增加了EOCRC风险。肥胖、代谢综合征与EOCRC风险相关的机制尚未完全阐明，目前认为胰岛素/胰岛素样生长因子信号、类固醇激素、全身炎症和菌群失衡在其中发挥重要作用。③吸烟、饮酒、体力活动、压力：吸烟是EOCRC的独立风险因素，尤其是对于林奇综合征患者。每天饮酒2杯及以上可使EOCRC风险增加1.6~3.6倍，更可能是进展期结直肠癌的独立危险因素。久坐的生活方式与EOCRC风险尤其是直肠癌风险升高有关；而体育锻炼可通过减少体重和内脏脂肪促进肠道蠕动以降低胆汁酸和其他有害物质对肠细胞的伤害，降低炎症和调节菌群抑制结直肠癌发生。社会心理压力是不容忽视的暴露因素之一，伴随压力的睡眠剥夺、肥胖、糖尿病、饮食节律失调、运动减少、炎症状态、菌群失调等都可能促进结直肠癌的发生和发展。此外，诸多产前风险因素，如母亲的压力和相关的睡眠障碍，也可能影响后代的表观遗传构成，并通过免疫系统和肠菌调节增加EOCRC的风险。④肠道微生物因素：肠道微生物与宿主之间存在着一种共生且复杂的关系，在健康环境下微生物维持胃肠道内稳态，而随着外界因素(饮食、抗生素等)和内在因素(压力、肥胖、代谢异常、炎症等)引起肠道微生物组分、位置、数量长期失衡，致病菌可通过多种机制引发结直肠癌。目前已知的促结直肠癌肠菌有具核梭形杆菌、产肠毒素脆弱拟杆菌、解没食子酸链球菌、  pks  +大肠埃希菌、厌氧消化链球菌等。家族性腺瘤性息肉病患者的结肠生物膜中产基因毒素(colibactin)的大肠埃希菌和产肠毒素脆弱拟杆菌明显富集，通过白细胞介素-17和DNA损伤促进肿瘤发生；另有研究初步报道，具核梭形杆菌可能是45岁以下人群结直肠癌发病率激增的原因之一。除饮食、压力、肥胖、代谢性疾病与肠道菌群相互影响外，其他如抗生素、牙周疾病和孕期母体因素、阴道分娩或剖宫产、母乳喂养等均会对肠道菌群造成影响，但其与EOCRC的关系及其机制有待进一步探究。
　　三、展望
　　EOCRC发病率和死亡率的升高趋势并非不可逆转，对其遗传或环境因素与EOCRC发病之间的关联和机制探究有利于发现更精准和个体化的干预措施。为此，尚需全基因组关联分析研究与散发性EOCRC风险升高的基因变异及其潜在影响；应在EOCRC群体中再次验证全年龄段结直肠癌风险因素，同时应发掘其他特异性的风险因素；此外，在均衡了年龄和其他因素影响后，开展针对EOCRC与LOCRC的肠道微生物组差异的研究，有利于根据粪便样本中的高危肠道微生物特征选择急需早期结肠镜筛查的年轻患者。
　　目前指南推荐对于有腺瘤家族史或一级亲属结直肠癌病史的高危人群，建议在40岁前开始筛查，但我国高危人群结肠镜检查的检出率并不理想，可能与年轻患者对疾病的认识不足和依从性较差相关。对于年轻腺瘤或结直肠癌患者应获得详细的家族史，以明确是否为散发性。值得注意的是，临床上家族史阴性亦不能排除其遗传性，因可能存在家庭成员沟通不足或尚未检出等情况。可综合遗传信息和环境风险因素建立确定筛查起始年龄的预测模型，用于高危年轻患者分层；结合非侵入性检测方法(多次连续粪便隐血检测、粪便病原微生物检测等)和健康生活方式普及，能更好地提高年轻患者早诊断、早筛查的依从性。特殊的临床病理和分子特征也证实EOCRC不同于传统结直肠癌，目前还没有关于该年龄段患者诊疗和监测的指南。临床诊断、治疗和化学预防决策是否应对EOCRC区别对待还需要更多前瞻性的长期研究和循证医学证据。
　　本文编辑：冯缨