手性研究新进展多孔芳香笼的手性自分类和客体识别

　　手性自分类是一种通过共价键和非共价键进行的自然现象，能够引导生物系统从多种可能性中生成特定产物。通过研究不同系统中影响手性自分类的内/外影响因素，有助于认识自然界的识别规律，在同手性材料的制备以及手性传感和不对称转化相关应用方面得到新的启发。控制分子间作用力是实现可控手性自分类的最难点；此外，分子间作用力同样影响着超分子的组装行为。因此，在超分子水平上理解可控的手性自分类具有重要意义。近年来，多孔有机笼(POCs)的手性自分类备受关注， 对于手性POCs的合成，较多采用具有手性的胺的柔性骨架作为构建块体来进行亚胺缩合。亚胺的内在动态特性导致其易受亲核试剂攻击，使得该结构即使在环境湿度为35~40仍然易于分解。因此，化学稳定性差导致手性亚胺笼的实际应用被限制。目前，合成超稳定的手性多孔有机笼(POCs)并在超分子水平上进行可控手性自分类研究的报道甚少，且十分具有挑战性。
　　本文报道了一系列具有高化学稳定性的轴向手性多孔芳香笼(PAC 1-S和1-R)的设计和合成。手性自分类的实验研究表明，自识别并形成分子笼是一个焓驱动的过程，不同溶剂的π-π和C-H···π相互作用可以精确调控外消旋笼超分子组装的手性自分类。PAC 1具有较高化学稳定性，不但可以在沸水、强酸、强碱等水溶液中保持结晶度，而且在混合溶剂(如1 M H2SO4/MeOH/H2O溶液)中也能保持稳定。手性传感方面，PAC 1能够对映选择性识别轴向手性联芳基分子。
　　PAC 1的手性对映体的结构
　　以TFP和对映纯BINAM为原料，在甲苯溶剂热条件下合成单一手性的PAC 1-S和PAC 1-R。单晶同步X射线衍射(SCSXRD)分析表明，PAC 1-S和PAC 1-R[4 + 6]是八面体分子笼，由4个TFP和6个BINAM在F4132手性空间群中结晶而成(图1a,b)。在八面体分子笼中，TFP占据四个面，通过碳氮键与萘环连接。研究表明，BINAM和TFP的一个萘基几乎共面(二面角为2.558°)，C-N和C-C键的长度范围为1.365 ~ 1.384 ，位于单键(1.47 ~ 1.58 )和双键(1.25 ~ 1.34 )之间，可知分子结构为离域共轭结构。离散的八面体笼在模型中堆积，形成一个三维的菱形多孔网络(图1d, e)。
　　图1 PAC的手性对映体结构; (a) PAC 1中S笼或R笼的化学结构; (b, c) PAC 1中S和R笼的多面体结构，蓝色或绿色为共轭平面; (d) 1-R中空腔和窗的表示; (e) 1-R与三维金刚石孔隙网络的堆积
　　焓驱动手性自分类行为
　　图2基于DFT计算的优化结构; 可能的笼型异构体(不包括对映体)及其对应的焓(ΔH) kJ·mol1; 蓝色联萘:(S)对映体，黄色联萘:(R)对映体
　　外消旋体BINAM与TFP反应时，以苯-d6为溶剂反应后，经1H NMR和SCSXRD信号确认，得到的分子笼(S笼和R笼)为单一手性(图3a)。使用不同的溶剂，得到的产物不同，排除对映体可能有六种不同的笼型 (图2)。为了探究有利于形成单一手性笼的有利因素，在PBE0/6-31 G(d,p)水平上，用密度泛函理论(DFT)计算所有可能异构体的在298K下的ΔH和ΔS(图2)。通过计算可知单一手性结构和异手性结构之间最大的能量差ΔS为15 JK1mol1，ΔH为150.35~311.94 kJ·mol-1，ΔH相差较大导致单一手性笼的ΔG比异手性笼低102.25~316.44 kJ·mol1。结果说明单一手性笼是热力学上稳定的构象，而手性自分类则可能是一个焓驱动的过程。
　　超分子水平手性自分类
　　图3 用DFT计算分析笼-笼组合的结构和相互作用能; (a) 笼间相互作用示意图以及溶剂分子与笼间的单一手性和异手性结构相互作用示意图; (b)在PBE0-D3/6-31 G(d,p)水平计算铆合结构的相互作用能
　　通过改变有机溶剂，S和R笼的组装表现出可控的手性自分辨和自识别。当溶剂为均三甲苯时，得到外消旋结构(1-R/S)(图3a)。将甲苯替代均三甲苯作为溶剂时，则生成单一手性结构(图3a)。研究发现，单一手性笼和外消旋笼呈可控可逆转变 (图4)。如图3b所示，通过约化密度梯度(RDG)分析可以直观地看到单一手性笼和外消旋结构的分子相互作用的信息。单一手性笼通过相邻笼间的强π-π相互作用，相互作用能为46.6 kcal/mol。如果相邻的笼是异手性的，则相互作用能增加至24.7 kcal/mol，因此分子间距离增加。可知单一手性结构比异手性结构更稳定。采用苯、二甲苯、间二甲苯、1,2,4-三甲苯、1,2,3-三甲苯和5-x-m-二甲苯(x=Cl、Br和I)等不同溶剂，全面探究超分子水平的手性自分类。研究发现，在苯、对二甲苯、间二甲苯、1,2,4-三甲苯和1,2,3-三甲苯的溶剂下只生成单一手性结构，而在5-氯-间二甲苯、5-溴-间二甲苯和5-碘-间二甲苯溶剂下，则生成异手性晶体。因此当苯上的两个甲基位于120°角，左侧5位被官能团占据，可以生成异手性的1-R/S结构，相反则生成单一手性结构。通过DFT计算进一步研究(图3)，两个夹角为120°的甲基可以进行相邻异手性笼间的C-H···π相互作用。C-H···π和π -π相互作用使笼间相互作用力从65.0 kcal/mol降低至116.3 kcal/mol，从而提高异手性结构的稳定性。
　　图4 结构转换示意图; PAC 1的合成及其在不同溶剂下单一手性和外消旋性结构之间的可控可逆超分子结构的转换
　　PAC 1的稳定性
　　图5 不同条件下PAC 1-S的PXRD谱图和N2吸附图; (a) PAC 1-S在沸水、1 M H2SO4、1 M HCl、12 M NaOH和1 M Na2CO3中处理7天后的PXRD谱图; (b)活化后的PAC 1-S和PAC 1-S经NaOH或HCl处理后的N2吸附图
　　手性POCs由于化学稳定性不高发展得较为缓慢。本研究考察单一手性PAC 1-S在不同条件下(包括沸水、浓碱和酸)的化学稳定性。将PAC 1-S在沸水、NaOH (12 M)、HCl (1 M)和H2SO4 (1 M)水溶液中浸泡7天后发现无化学分解，从X射线衍射图(PXRD)(图5a)可发现结晶度也没有变化。由N2吸附等温线几乎没有变化(图5b)可知，浓酸性溶液和浓碱性溶液对PAC 1-S的多孔结构没有明显的影响。有机笼的酮烯胺结构使其在酸性介质中稳定，而疏水性使其在碱性介质中稳定。于是可知PAC 1-S在水、强酸性和强碱性水溶液中具有较强的稳定性。
　　双芳基分子的对映类择性识别
　　图6 轴手性对映体(B1-B6)溶液中加入1-S(深蓝色柱)和1-R(棕色柱)后的发光强度之比
　　阻转异构联芳基分子是生物系统中至关重要的组成部分，因此对其进行对映体识别具有重要意义。超分子相互作用使PAC 1对联芳基分子具有对映选择性识别能力，因此选择单一手性的PAC 1-S和PAC 1-R对B1-B6六个对映体进行传感器实验，比较加入PAC 1前后发光强度变化(ΔI)归一化(ΔI/I0)并对其进行评价可得图6。如图6所示，PAC 1-S更倾向于选择S型，特别是对B4的S型选择率高达98%。由此可知PAC 1在作为阻转异构联芳基分子识别探针方面很有前途。
　　综上所述，PAC 1是迄今为止报道的少数具有芳香结构的手性POCs的例子之一。稳定性高，在分子和超分子水平上都能观察到可控的手性自分类。DFT计算表明单笼结构的自识别是一个焓驱动的过程，而笼-笼超分子组装是由不同溶剂通过C-H···π和π-π相互作用进行调控的过程。单一手性笼和外消旋结构能够进行可控可逆转变。此外，PAC 1对一系列轴手性芳香外消旋体具有良好的对映类择性。本研究为手性多孔芳香笼的设计及相关的手性自分类研究提供了新的思路，这些具有较强手性的POCs为有机笼的应用提供了新的前景。
　　题目：Chiral Self-Sorting and Guest Recognition of Porous Aromatic Cages
　　作者：Dong-Xu Cui, Yun Geng, Jun-Ning Kou, Guo-Gang Shan, Chun-Yi Sun*, Kun-Hao Zhang*, Xin-Long Wang *, Zhong-Min Su*
　　引用： Nat Commun , 2022,  13 , 4011
　　DOI：10.1038/s41467-022-31785-4