中国研究揭示育龄女性孕前TSH水平与生育力和自然流产相关

　　与妊娠期间（特别是妊娠早期）母体甲状腺功能异常的不良影响相比，我们对育龄期女性孕前甲状腺功能状态与自然流产的相关性知之甚少，更是缺乏女性计划妊娠时的甲状腺功能状态对生育力有何影响的研究数据。因此，尽管我国相关指南推荐在妊娠早期进行甲状腺功能异常的普遍筛查，并倡导将筛查时间点前移到孕前，但实际上支持孕前筛查的证据非常有限。
　　血清促甲状腺激素（TSH）是反映甲状腺功能的最敏感指标，也是公认的开展大规模人群甲状腺功能异常筛查的首选指标。为了保障育龄女性的生殖健康、降低出生缺陷、促进母婴健康，我国自2010年4月开始在全国范围内推行国家免费孕前优生健康检查项目（National Free Prepregnancy Checkups Project, NFPCP），其中包括女性孕前TSH检测项目。这为阐释孕前甲状腺功能与女性生育力的关系提供了非常珍贵的机会。
　　2022年8月26日，我国国家卫生健康委科学技术研究所的杨英副研究员、马旭研究员和广东省人民医院内分泌科的关海霞主任医师合作，在JAMA Network Open发表了题为 ＂Association of Preconception Thyrotropin Levels With Fecundability and Risk of Spontaneous Abortion in China＂的原创论文，探讨了女性孕前1年内的血清TSH水平与生育力和自然流产的关联性。
　　该研究基于NFPCP的育龄人群生育风险监测大数据，采用回顾性队列研究的设计方法，纳入我国31个省/直辖市/自治区于2013-2016年间参加NFPCP的1200余万名备孕女性（20-49岁）。在排除女性本人或其伴侣中任何一方被确诊为不孕、生殖系统畸形、患有先天畸形或先天性疾病等情况者后，共计1100余万名女性（平均年龄27.56岁）进入生育力研究队列分析——以研究对象怀孕前1年内的TSH水平为暴露指标，以备孕女性的妊娠等待时间（Time to Pregnancy, TTP）为观察终点结局。同时，460余万名（平均年龄26.54岁）成功受孕且于2017年底完成妊娠结局随访者进入自然流产（Spontaneous Abortion, SA）风险研究队列分析——以研究对象怀孕前1年内的TSH水平为暴露指标，以自然流产（定义为妊娠28周前非人为导致的胎儿死亡或胚胎丢失）为观察终点结局。
　　结合研究团队此前所建立的中国备孕女性孕前TSH参考范围0.37-4.87 mIU/L（JAMA Netw Open 2021, 4: e215723），将研究人群的TSH水平分为TSH<0.10 mIU/L、0.10-0.36 mIU/L、0.37-2.49 mIU/L、2.50-4.87 mIU/L、4.88-9.99 mIU/L和≥10.00 mIU/L六组，进一步对两个终点结局——TTP和SA分别进行多因素调整的Cox proportional hazards regression和Logistic regression分析。
　　该研究中备孕女性的中位TSH水平为1.73 mIU/L，其中TSH<0.37 mIU/L和≥4.88 mIU/L的比例分别为2.37%和3.21%。在1年的随访期内，这些备孕女性中有42.34%成功受孕。怀孕女性的妊娠结局随访结果显示SA的发生率为2.31%。与参照组（TSH 0.37-2.49 mIU/L）相比，TSH高于正常范围（≥4.88 mIU/L）和TSH低于正常范围（<0.37 mIU/L）均会显著降低女性成功受孕的几率、延长TTP和增加自然流产风险。
　　通过对剂量反应关系的深入分析可以看出，女性孕前1年内的TSH水平与TTP呈倒＂J＂形关系，即TSH水平过高或过低均可能导致TTP延长，提示生育力降低；而女性孕前1年内的TSH水平与SA的风险呈＂J＂形关系，即TSH水平过高或过低均会增加SA风险。 研究者为了排除不同地域的TSH检测方法、检测试剂盒以及仪器测量差异造成的TSH检测值偏倚，将TSH实测值转化为TSH的中位数倍数（Multiples of the Median, MoM）水平进行相关分析，结果显示TSH MOM水平仍然与TTP呈现倒＂J＂形、与SA呈现＂J＂形曲线的剂量反应关系。孕前1年内TSH 0.37-2.49 mIU/L可能预示着最佳的生育力和最低的自然流产风险。
　　图1 不同孕前血清TSH组别人群中生育力和流产风险的比较（调整后比值比）
　　图2 孕前1年内的血清TSH水平与生育力和流产风险的剂量反应关系
　　该研究是同一团队继2021年4月于JAMA Network Open报道孕前半年内TSH与四种妊娠不良结局（早产、小于胎龄儿、出生缺陷和围产儿死亡）相关之后，再次以论著形式展示孕前1年内的TSH水平与育龄女性的生育力下降和自然流产风险升高存在显著关联性。详实的大数据让我们能够更清晰地认识备孕期甲状腺功能异常对生殖健康的负面影响，支持将计划妊娠女性的甲状腺功能筛查时点前移到孕前，以便及时发现甲状腺功能异常，并采取合理、适度的措施将甲状腺功能正常化。未来应开展设计严密的前瞻性随机对照研究，探讨孕前筛查并对甲状腺功能异常进行干预是否能显著缩短计划妊娠女性的TTP，降低其不良妊娠结局的发生率。
　　在杂志为该研究专门配发的特约述评中，美国哈佛大学布莱根妇女医院甲状腺中心主任、美国甲状腺学会《妊娠期甲状腺疾病诊治指南》主席Erik K. Alexander教授 对本研究给予了高度评价：＂这项研究极大地扩展了我们对围妊娠期甲状腺病理生理学的认识。… 母体血清TSH升高和抑制均与成功怀孕的能力（生育能力）下降以及成功妊娠后流产的风险增加有关。这些数据为我们提供了新的视角，对于积极尝试怀孕的女性群体，相对较窄的TSH区间（参考范围下半程，即参考范围下限至2.5mIU/L）可能是最有利于未来妊娠的TSH水平。＂＂因此，积极了解计划妊娠女性的孕前甲状腺状态至关重要，特别是那些有既往甲状腺疾病、已知甲状腺自身免疫家族史、并发肥胖或存在其他甲状腺功能异常风险因素者。本研究提供的数据无疑也将有助于指导未来至关重要的干预研究。＂
　　Alexander教授也提醒，应用本研究的结果指导临床实践仍需谨慎，因为＂对于TSH在参考范围内的不孕症患者，特别是当TSH在参考范围上半程者，本研究并不能支持启用左甲状腺素治疗的合理性。积极发现计划妊娠女性的甲状腺疾病及其症状仍然是目前的最佳做法，避免严重的甲状腺功能亢进和中重度甲状腺功能减退可以提高成功受孕和健康妊娠的机会。但是，在受孕前的哪个时间点检查甲状腺功能、在何时启动对轻度甲状腺功能异常的治疗，以及究竟应该以什么样的TSH水平为孕前目标仍未完全确定。＂
　　国家卫生健康委科学技术研究所杨英研究员、北京协和医学院博士生郭同磊和中国医科大学博士生付金蓉为本文的共同第一作者，国家卫生健康委科学技术研究所的马旭研究员和广东省人民医院的关海霞主任医师为本文的共同通讯作者。
　　原文链接：
　　JAMA Network Open.2022;5(8):e2228892.doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.28892
　　述评链接：
　　JAMA Network Open.2022;5(8):e2231009.doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.31009