少吃且按时，更能促长寿？

　　编者按：
　　老龄化问题成为中国近年来持续面临的挑战。根据2021年公布的普查公报，中国60岁及以上人口为26402万人，占18.70%，相比十年前上升5.44个百分点。在此背景下，如何健康衰老已经成为焦点问题。
　　今天，我们共同关注饮食与衰老。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
　　① 衰老与饮食
　　人们都期望能够健康衰老，但随着时间的推移，身体的各项机能会逐渐衰退[1]。在科学家们的不懈努力下，长寿相关的研究领域取得了一些引人注目的成果。研究表明，人们有望通过采取一些针对营养和生活方式的干预措施来延缓衰老。
　　在包括啮齿动物和灵长类动物在内的模式生物中，科学家证明了热量限制（Calorie Restriction）可以有效地延缓生物功能退化，从而延长寿命[2]。但自这一结论发现以来的80多年里，热量限制延长健康的潜在机制在很大程度上仍不明确。
　　研究人员已经将一些生化通路与长寿关联起来，这些通路与营养、代谢、生长、基因组稳定性和氧化应激有关[3]。然而，人类与小鼠存在巨大差异，要将这些通过小鼠实验得到的知识转化到人类身上，需要克服诸多障碍[4]。比如，人们几乎不可能一生都能严格地控制饮食。因此，要想延缓衰老，人们必须寻找更具可行性的方法。
　　② 热量限制与限时饮食
　　Joseph S. Takahashi是霍华德·休斯医学研究所的调查员，也是德克萨斯大学西南医学中心Peter O＂Donnell Jr. 脑研究所的教授和神经科学系主任。Carla B. Green是同一机构的神经科学系教授和杰出学者。他们领导的团队致力于研究热量限制对小鼠行为的影响，并发现热量限制会导致小鼠的摄食行为发生巨大变化 [5]。
　　研究人员为两组小鼠设置了不同的进食模式，其中一组小鼠没有进食限制，它们会不分昼夜地自由进食；而另一组小鼠每天要在几个小时内吃完所有的食物，以限制热量摄入。因此，热量限制组的小鼠不仅会摄入更少的卡路里，而且需要在有限的时间内完成进食，有较长的禁食时间。结果显示，热量限制模式有益健康。这与先前的研究不谋而合，但这仍然是在动物模型中得到的结论[6]。
　　为了深入探究热量限制饮食模式中的关键因素，科学家不仅考量了热量限制和禁食时间，还将动物昼夜节律与饮食模式的协同作用纳入进来，剖析这三种因素对延长寿命的贡献。
　　最近，Joseph和Carla团队的一项综合性研究对这三个因素进行了对比[7]。他们发现，虽然仅热量限制就可以有效地延缓衰老，但与昼夜节律匹配的热量限制饮食模式可进一步延长寿命。与正常饮食的小鼠相比，保持热量限制能延长10%左右的寿命，而仅在晚间正常活动期间进行热量限制饮食的小鼠则能延长35%以上的寿命。
　　该团队还发现，遵守昼夜节律的进食扩大了热量限制所带来的益处，而且这种益处不会受到禁食时长（2小时vs. 22小时）和体重的影响。在频繁进食的小鼠中，促进衰老的肝脏炎症增加，新陈代谢降低；而在夜间进行热量限制饮食则会改善这些与衰老有关的大部分变化。
　　因此，只在一天中的特定时间进食似乎能延长动物寿命。这为人类衰老过程中的疾病治疗和身体健康管理提供了一种新的有潜力的思路[8]。
　　Joseph和Carla团队的这项研究还发现，不同热量限制饮食模式，即是否限制时间对小鼠的体重没有显著影响，且体重与寿命无关。这一发现与《新英格兰医学杂志》（ NEJM ）最近的一份报告一致[9]。
　　该报告比较了两组人类受试者的体重减轻情况，一组仅实行热量限制饮食，另一组则是在采取热量限制饮食的同时实行8小时限时饮食。结果显示，两组受试者的体重下降程度没有显著差异，并得出结论，限时饮食不能起到控制体重的作用。
　　对此，Joseph和Carla团队指出，在热量限制条件下，体重并不能成为长寿的生物标志物。因此， NEJM 杂志发表的这项研究中，如果能进一步测量除体重以外的其他指标，如与衰老有关的炎症生物标志物，会更有意义。
　　此外，此前，一项证明限时饮食有益健康的研究是在暴饮暴食的模式下进行的，而没有采取热量限制措施[10]。显然，热量限制饮食和暴饮暴食会激发完全不同的代谢过程，限时的热量限制饮食和限时的高热量饮食自然会有不同的后果。
　　③ 如何延年益寿？
　　人类的寿命主要是由生活方式决定的，不到25%取决于基因[11]。Joseph和Carla团队证明热量限制与遵循昼夜节律的限时饮食协同作用，可以最大程度地延长健康。这一革命性的发现也许可以在未来转化到人类上，即通过行为干预的方法来延长寿命。这种方法具有一定的可行性，有望得到推广，例如，每天遵循昼夜节律（即清醒的时候）的热量限制饮食，且只在从早餐开始的12小时内进食。
　　此外，Joseph和Carla团队正在研究是否可以通过遗传学或药理学手段来增强生物钟功能对推迟衰老的作用。他们开发了能够增强生物钟功能的药物制剂，也许有朝一日可以应用于人类，纳入延缓衰老的综合疗法。
　　目前，他们正计划在小鼠身上测试该药剂对抗衰老的效果，并已经联合其他实验室证明了生物钟系统可以在上游调节目前所有已知的抗衰老通路[8]。因此，增强生物钟功能或许可以抑制多条与衰老有关的生物学途径。
　　为了证明这一猜想，他们还试图利用基因工程手段提高小鼠生物钟基因的表达[12]。这些研究或许可以分离出靶向生物钟蛋白的小分子，希望这些小分子能够安全地调节生物钟功能，并为开发有益人类健康和长寿的药物奠定基础。
　　参考文献：
　　1. Kaeberlein, M., Rabinovitch, P. S. & Martin, G. M. Healthy aging: The ultimate preventative medicine. Science 350, 1191-1193, doi:doi:10.1126/science.aad3267 (2015).
　　2. Longo, V. D. & Anderson, R. M. Nutrition, longevity and disease: From molecular mechanisms to interventions. Cell 185, 1455-1470, doi:10.1016/j.cell.2022.04.002 (2022).
　　3. López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. The Hallmarks of Aging. Cell 153, 1194-1217, doi:10.1016/j.cell.2013.05.039 (2013).
　　4. Kennedy, B. K. et al. Geroscience: Linking Aging to Chronic Disease. Cell 159, 709-713, doi:10.1016/j.cell.2014.10.039 (2014).
　　5. Acosta-Rodríguez, V. A., de Groot, M. H. M., Rijo-Ferreira, F., Green, C. B. & Takahashi, J. S. Mice under Caloric Restriction Self-Impose a Temporal Restriction of Food Intake as Revealed by an Automated Feeder System. Cell Metabolism 26, 267-277.e262, doi:10.1016/j.cmet.2017.06.007 (2017).
　　6. de Cabo, R. & Mattson, M. P. Effects of Intermittent Fasting on Health, Aging, and Disease. New England Journal of Medicine 381, 2541-2551, doi:10.1056/NEJMra1905136 (2019).
　　7. Acosta-Rodríguez, V. et al. Circadian alignment of early onset caloric restriction promotes longevity in male C57BL/6J mice. Science 376, 1192-1202, doi:doi:10.1126/science.abk0297 (2022).
　　8. Acosta-Rodríguez, V. A., Rijo-Ferreira, F., Green, C. B. & Takahashi, J. S. Importance of circadian timing for aging and longevity. Nature Communications 12, 2862, doi:10.1038/s41467-021-22922-6 (2021).
　　9. Liu, D. et al. Calorie Restriction with or without Time-Restricted Eating in Weight Loss. New England Journal of Medicine 386, 1495-1504, doi:10.1056/NEJMoa2114833 (2022).
　　10. Chaix, A., Manoogian, E. N. C., Melkani, G. C. & Panda, S. Time-Restricted Eating to Prevent and Manage Chronic Metabolic Diseases. Annual Review of Nutrition 39, 291-315, doi:10.1146/annurev-nutr-082018-124320 (2019).
　　11. Singh, P. P., Demmitt, B. A., Nath, R. D. & Brunet, A. The Genetics of Aging: A Vertebrate Perspective. Cell 177, 200-220, doi:10.1016/j.cell.2019.02.038 (2019).
　　12. Takahashi, J. S. Transcriptional architecture of the mammalian circadian clock. Nature Reviews Genetics 18, 164-179, doi:10.1038/nrg.2016.150 (2017).
　　原文链接：
　　https://www.the-scientist.com/critic-at-large/opinion-changing-when-and-how-much-we-eat-may-extend-health-span-70237
　　作者：Joseph S. Takahashi和Carla B. Green
　　审校：617