2022ECE

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　　药物治疗是肢端肥大症（以下简称＂肢大＂）外科治疗的重要补充疗法，也是在无法接受外科治疗情况下的首选替代治疗方案。欧洲内分泌学大会（ECE）一直是内分泌领域专业人士交流最新成果及经验的重要平台，2022年第24届ECE已于近日盛大召开，会上国际领域知名专家分享了肢大药物治疗的诸多进展。
　　今天我们邀请了复旦大学附属中山医院的卞华教授就生长抑素类似物（SSA）的早期疗效、第一代SSA之间进行药物转换的效果、不同的用药形式对治疗效果的影响以及卡麦角林的疗效与安全性等方面取得的最新进展进行深度剖析。
　　专家介绍
　　卞华
　　•主任医师，医学博士，博士生导师
　　•复旦大学附属中山医院内分泌科副主任，肥胖、脂肪肝与代谢紊乱亚专科主任
　　•中华医学会内分泌分会第九，十届青年委员 ，中华医学会糖尿病学分会血糖监测学组副组长， 上海市医学会糖尿病专科分会委员，《中华糖尿病杂志》《中华医学杂志》《中华全科学杂志》编委，曾在芬兰赫尔辛基大学做访问学者一年
　　•主要致力于肥胖、脂肪肝、糖尿病等代谢疾病的研究。主持或参与国家自然科学基金，国家973课题、和上海市科委课题，上海市科委医学重点项目等多项科研项目。在Free Radic Biol Med，Clin Nutr等杂志发表论文60余篇
　　肢大中生长抑素受体配体缓解的预测因素——一项前瞻性研究
　　背景：生长抑素受体配体（SRL）是肢大治疗的基石，但许多患者接受SRL治疗后仍无法实现控制，需要建立良好的缓解预测标志物。
　　目的：本研究旨在探讨SRLs缓解与SST2A和SST5受体表达、腺瘤的病理特征和T2加权MRI信号强度（T2WSI）之间的关系。
　　方法：一项在法国的多中心、前瞻性、观察性队列研究，共纳入49例初诊的活动性肢大患者接受奥曲肽治疗（第1组，n=47），或在第一代SRL治疗失败后应用帕瑞肽治疗（第2组，n=9）。在基线、第3个月和第6个月收集数据，进行中心生化指标检测、免疫组化和磁共振成像（MRI）检查。
　　结果：在第1组，从基线到第6个月，IGF-I下降与SST2A免疫反应评分（IRS）呈正相关（P=0.01）。与稀疏颗粒型腺瘤相比，致密颗粒/中间型腺瘤在经奥曲肽治疗后IGF-I和GH水平更低（P=0.02，P=0.006），SST2A表达水平更高（P<0.001），SST5表达水平更低（P=0.004）。一半患者术前和治疗6月后MRI的T2WSI发生了改变。高信号腺瘤的SST5 IRS水平高于低信号腺瘤（术前MRI）（P=0.04）。大多数稀疏颗粒型和高信号腺瘤SST5表达升高。
　　结论：本研究前瞻性地证实了SST2A和腺瘤颗粒形态是奥曲肽疗效良好的预测因子，而SST5则不是。因此建议使用IRS来优化评分系统。为了能够将T2WSI作为治疗缓解的预测指标，必须对MRI序列进行优化。
　　专家点评
　　《2021年中国肢端肥大症诊治共识》指出，SRLs的疗效与患者性别、年龄、治疗前GH及IGF‑1水平、腺瘤体积、腺瘤病理类型、腺瘤细胞表面SSTR2 和SSTR5的表达水平等相关，女性、老年患者、较低的GH和IGF‑1水平，致密颗粒型、MRI T2加权像腺瘤低信号提示腺瘤对SRLs治疗较为敏感。这项前瞻性研究证实了SST2A和腺瘤颗粒形态可作为奥曲肽疗效的预测生物标志物，有助于临床医生筛选更可能实现更大获益的患者。
　　【早期疗效】兰瑞肽120mg一线治疗1个月后，肢大患者肿瘤减小程度及眼部症状的疗效观察
　　引言和目的：迄今为止少有研究评估第一代SSA对生长激素大腺瘤的早期疗效，此研究旨在探讨兰瑞肽120mg治疗新诊断肢大患者肿瘤缩小程度和眼部症状缓解的短期疗效。
　　设计和患者：这项单中心回顾性研究纳入了21例新诊断为垂体大腺瘤的肢大患者，接受兰瑞肽120 mg一线治疗。在治疗第1个月和第3个月后进行临床、激素、眼部和MRI相关检测。
　　结果：与治疗第1个月到第3个月之间的肿瘤体积减小情况（平均体积减少-20.6±13.4%，P=0.0009）相比，治疗1个月后肿瘤体积减小更为显著（平均体积变化-31.4±19.5%，P<0.0001）。治疗3个月后与基线相比的肿瘤平均体积变化为-46.4±21.6（P<0.0001）（表1）。61.9%的患者（13/21）在治疗第1个月时肿瘤体积显著减小（≥25%），82.3%的患者（14/17）在治疗3个月后肿瘤体积减小。14例患者视交叉受压及视野缺损，1个月后有3例（21.4%）视野恢复正常，7例（50%）视野改善。GH和IGF-1血清值在1个月时下降显著。
　　表1. 与基线相比，接受兰瑞肽治疗1个月、3个月后的患者特征
　　结论：对生长激素大腺瘤患者应用兰瑞肽120 mg进行一线治疗，早期即可使肿瘤显著缩减小，并在第1个月末迅速改善眼部视觉症状。【药物转换】肢大患者从奥曲肽长效缓释剂改用兰瑞肽（索马杜林 Autogel）治疗的可行性和有效性4
　　背景和目的：药物治疗肢大是外科治疗的重要补充疗法，也是在无法接受外科治疗情况下的替代治疗方案。长效SSA（奥曲肽和兰瑞肽）作用于相同亚型的生长抑素受体，但这些药物在疗效和耐受性上存在差异。此研究旨在使长期接受奥曲肽治疗未实现缓解的肢大患者，实现临床和生化完全缓解。
　　材料与方法：12例肢大患者在应用奥曲肽长效缓释剂治疗期间未实现临床和生化缓解，仅3例患者实现临床和生化部分缓解，9例接受了手术治疗。患者平均年龄为52.3岁。患者从奥曲肽长效缓释剂30 mg（5例）和40 mg（7例）改用兰瑞肽缓释剂120 mg，注射间隔为28天，以控制生长激素（GH）和胰岛素样生长因子-1 （IGF-1）水平。
　　结果：在6个月的治疗期间，10例患者GH（P=0.024）和IGF-1（P=0.041）水平显著下降，3例患者IGF-1水平完全恢复正常，3例患者GH水平恢复正常。12个月后，4例患者实现完全缓解，4例实现部分缓解。经过一年的随访，12例患者中共有8例实现缓解。
　　结论：接受奥曲肽长效缓释剂治疗未实现缓解的患者应改用兰瑞肽长效制剂（索马杜林Autogel）。
　　专家点评
　　第一代SSA——兰瑞肽一线治疗1个月即可让肢大患者实现显著获益，使肿瘤显著缩小，且眼部合并症得到显著改善，对于改善肢大患者的长期预后具有重要意义。此外，长期接受奥曲肽治疗未实现缓解的肢大患者改用兰瑞肽长效制剂后，患者亦可持续实现获益，因此提示不论是对于新诊断的患者或是接受奥曲肽治疗未缓解的患者，都可通过兰瑞肽实现更大获益。【延长给药间隔（EDIs）】评价肢大患者药物治疗过程中延长给药间隔方法的系统文献综述5
　　背景：与标准给药相比，EDIs治疗肢大可减少患者负担和治疗费用。此系统文献综述旨在评估肢大患者接受生长抑素受体配体（SRL）、多巴胺激动剂和生长激素（GH）受体拮抗剂EDIs治疗的临床疗效/有效性、安全性和耐受性、健康相关生活质量（HRQoL）、治疗偏好和经济结果。
　　方法：采用双重审查法检索MEDLINE/Embase/Cochrane图书馆（2001-2021年6月）和主要大会（2018-2021年）的相关文献。其中包括报道成年肢大患者纵向/横断面研究的疗效/有效性、安全性、HRQoL和经济学结果。干预措施包括兰瑞肽（LAN）、奥曲肽（OCT）和帕瑞肽（以上药物的使用频率均少于每四周一次），口服奥曲肽（少于每天两次），培维索孟（PEG; 每天不多于一次）和卡麦角林（每周少于两次）的EDIs。
　　结果：1.研究特点：共有35篇文章报道了27篇研究，在延长给药间隔方面有14篇关于培维索孟（PEG）,9篇关于兰瑞肽水凝胶（LAN）,4篇关于OCT（单药/联合治疗）；meta分析的方法不可行，因为研究终点、阈值、报告时间点存在差异，很少有研究报告每种结果，且患者群体存在异质性。2.基线特点：在基线时，各研究中疾病控制情况不同，但观察性研究中的患者一般都实现了生化控制；部分或全部患者曾接受过肢大的药物治疗，而在一般以上的研究中常采用标准剂量间隔（n=17）。3.IGF-1和GH结果（表3）：从基线到研究结束，所有EDI治疗的患者IGF-1水平普遍下降，使用SRL EDI的患者GH水平下降，并与基线生化控制水平无关；接受LAN、OCT和PEG-M EDI方案，基线GF-1水平正常的患者(之前采用标准方案治疗)，在研究结束时仍得到维持；接受SRL EDIs治疗的患者在研究结束时通常生长激素水平回复正常，不论基线时GH的控制情况。
　　表3. EDIs治疗后IGF-1和GH结果
　　4.肿瘤大小：应用LAN间隔给药（n=1/1；每个治疗组8-9例患者）和PEG-SRL（n=4/4；32-104名患者）有肿瘤缩小的报道，而PEG-M未观察到肿瘤大小的改变（n=1/1；15例），未见EDIs应用OCT治疗肿瘤大小的研究报告。5.安全性、HRQoL和经济效益：延长或标准给药间隔的不良事件（AEs）患者比例变化不大（n=4项研究；兰瑞肽，PEG-SRL；所有干预性研究；8-70名患者）。不良事件一般为轻到中度（n=3项研究：8-70例患者）。在2/2研究中（8-112例患者），与OCT相比，患者更倾向于兰瑞肽的EDIs治疗，（13-109例患者）对兰瑞肽的EDIs治疗的满意度较高。
　　结论：EDls治疗肢端肥大症可能有效维持已实现生化控制疾病的患者，与基线水平相比，疗效和HRQoL得分有所改善，且安全性与标准剂量相似（图2）。与OCT相比，LAN EDls研究更多地调查了激素控制、肿瘤控制和安全性。然而，EDls的LAN或OCT依从性的确凿证据尚未确定。与标准方案相比，EDI方案也显示出较高的患者满意度，并降低了经济成本。医生应酌情考虑应用EDIs。
　　图2. 多种药物EDI后的效果【改变给药方式】应用兰瑞肽（LAN）预充式注射或奥曲肽长效缓释剂（OCT）治疗肢大或神经内分泌肿瘤（NETs）患者在真实世界中的注射体验和独立注射情况：国际PRESTO 2调查6
　　引言：长效SSA是肢大和NETs常用的一线治疗药物。有关患者使用最新长效SSA设备/方案注射体验的相关真实世界数据有限。
　　目的：对比使用兰瑞肽预充注射器（LAN ATG）和奥曲肽注射器（OCT LAR）治疗肢大或NETs患者的注射体验。
　　方法：对2021年来自加拿大、美国、英国和爱尔兰接受LAN ATG或OCT LAR治疗≥3个月的成人肢大或NETs患者进行电子调查（计划样本量304[≥76人/队列]；50：50比率[+/-10%]）。主要终点是最后一次注射后注射部位疼痛持续时间＞2天的患者比例。次要终点包括注射部位疼痛对日常生活的干扰和技术性注射问题的发生情况。在接受LAN的患者中评估了独立注射（通过自己或伴侣）的获益，不包括美国的患者（LAN独立注射在美国未被批准）。
　　结果：共有304名受试者（肢大，n=85；NETs，n=219；LAN ATG，n=168；OCT LAR，n=136；其中69.2%为女性；平均年龄59.6岁）。LAN ATG vs. OCT LAR最后一次给药后发生注射部位疼痛持续时间＞2天的患者较少（6.0% vs 22.8%）；调整疾病组和注射部位反应的发生情况后，LAN ATG vs. OCT LAR疼痛持续时间＞2天的几率显著降低（OR 0.13[95% CI 0.06–0.30]；P<0.0001），次要终点汇总如下（表1）。LAN ATG组中（不包括美国），40.7%（n=11）的肢大患者和38.7%（n=29）的NETs患者通过独立注射接受了最后一次治疗，并表明他们选择这种方法是因为灵活（80.0%）、节省时间（70.0%）和易于操作（60.0%）。
　　a最后一次注射时出现疼痛的患者；b当前SSA治疗≥6个月的患者
　　结论：在这项电子调查中，LAN ATG与OCT LAR相比，减少了技术问题的发生，尤其是在减少注射部位疼痛的持续时间及其对日常生活的干扰方面更具优势。大部分LAN ATG治疗的患者接受了独立注射，证明了这种治疗选择的价值。
　　专家点评
　　接受LAN ATG治疗的患者可能通过EDIs获益，减少患者负担和治疗费用。此外，与接受OCT LAR相比，接受LAN ATG治疗的患者减少了技术问题的发生，尤其是在减少注射部位疼痛的持续时间及其对日常生活的干扰方面更具优势。提示，接受LAN ATG或可改善更多患者的用药体验，亦可通过EDIs减少负担和治疗费用。卡麦角林单药治疗肢大-使用当前疾病控制标准对未接受放射治疗的患者进行的多中心、回顾性队列研究7
　　背景和目的：据研究报道，卡麦角林单药治疗2.6-24个月，IGF-1的恢复率在0%-100%之间。然而在许多此类研究中，既往接受放疗是一个混杂因素，并且缺乏适用于当前疾病控制标准（IGF-1正常值范围内和GH<1 mg/l）的真实世界数据。此研究旨在探讨卡麦角林单药治疗未接受放疗的肢大患者的疗效和安全性。
　　患者和方法：在这项多中心、回顾性队列研究中，来自英国4个垂体中心（伯明翰、布里斯托尔、莱斯特和牛津）未接受放疗的肢大患者接受了卡麦角林单药治疗，收集和分析了这些患者的临床、实验室和影像学数据。
　　结果：单因素回归分析显示，IGF-1恢复正常与催乳素共分泌腺瘤（B 1.50, P=0.019）和接受卡麦角林治疗前较低的IGF-1 水平正常值上限（ULN）（B -0.70，p=0.015）显著相关（图1）。在最近的综述中，卡麦角林周平均剂量在实现或未实现IGF-1正常值范围内的患者中无显著差异。记录了5例患者的副作用：恶心2例，鼻塞1例，头晕/视力模糊/腹痛/虚弱1例，脱发1例。
　　图1. 接受卡麦角林治疗前的IGF-1水平ULN，用于预测卡麦角林治疗后IGF-1达到正常值范围的受试者工作特征（ROC）曲线分析
　　讨论和结论：在此未接受放射治疗的肢大患者的大型队列中，31.9%（表2）的患者接受卡麦角林治疗后IGF-1恢复正常，实现IGF-1正常化与催乳素共分泌腺瘤和接受卡麦角林治疗前较低的IGF-1 ULN显著相关。根据目前的指南显示，仅12.9%的患者达到了最佳GH和IGF-1水平。5/69（7.2%）的患者报告有副作用，但记录的副作用较轻。
　　表2. 生化结果
　　专家点评
　　对于既往未接受放射治疗的肢大患者，约1/3的患者接受卡麦角林治疗后IGF-1可恢复正常，副作用较低。值得临床医生注意的是，催乳素共分泌腺瘤和接受卡麦角林治疗前IGF-1水平较低的患者更可能实现获益。
　　小结
　　在本届ECE大会中，第一代SSA兰瑞肽ATG表现靓眼，在疗效方面，兰瑞肽ATG 120mg治疗一个月即可使肿瘤显著缩小，并改善眼部并发症，对于接受奥曲肽治疗未缓解的患者，也可通过兰瑞肽实现长期缓解；在注射体验方面，与奥曲肽LAR相比，兰瑞肽ATG不仅减少了技术问题的发生，尤其是在减少注射部位疼痛的持续时间及其提高患者用药方便性（自我/居家注射）和治疗依从性等方面更具优势；在治疗费用方面，或可通过EDIs减少负担和治疗费用。同时，大会的一项前瞻性研究验证了SST2A和腺瘤颗粒形态作为第一代SSA奥曲肽疗效良好的预测因子，有助于临床医生更好筛选优势获益人群；卡麦角林在未经放射治疗的患者中也展现了良好的疗效与耐受性。
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　　参考文献：
　　1.中国垂体腺瘤协作组. 中国肢端肥大症诊治共识（2021版）.中华医学杂志，2021，101（27）:2115-2126.
　　2.Mirela Diana Ilie, et al. Presented at 2022 ECE. P414
　　3.Hamza Benderradji, et al. Presented at 2022 ECE. P140
　　4.Olga Zanozina. Presented at 2022 ECE. EP762
　　5.Maria Fleseriu, et al. Presented at 2022 ECE. P432
　　6.Susan Webb, et al. Presented at 2022 ECE. OC4.5
　　7.Sandrine A Urwyler, et al. Presented at 2022 ECE. P416
　　审批号：SOM-CN-001273
　　有效期：2023年06月22日