治疗2型糖尿病有了新思路

　　【1】靶向MYC带来治疗肝癌新希望
　　7月14日，美国生物科技公司Omega Therapeutics（OMGA.O）宣布，美国FDA许可其研究性新药OTX-2002进入1/2期临床试验，用于治疗肝细胞癌（HCC，一种高死亡率的原发性肝癌）。
　　OTX-2002是一款用于治疗肝细胞癌的表观基因组学调节物（epigenomic controller），通过脂质纳米颗粒（LNP）递送的mRNA治疗物，可在MYC致癌基因转录以前，通过调节表观基因组来降低MYC的表达。Omega Therapeutics成立于2017年，OTX-2002是其第一个获批进入临床的新药，也是全球首个进入临床试验的表观基因组学调节药物。
　　• 点评：肝癌在全球癌症相关死亡中排名第三，其中75%的成人肝癌患者属于肝细胞癌。MYC基因的表达被认为与肝细胞癌的侵略性有关，但此前MYC基因编辑的蛋白产物已被证明难以靶向，因此被称为＂不可成药性＂靶点。OTX-2002的临床获批，也展现其成为＂first-in-class＂的潜力。这也是在新冠疫苗之后，新型可编程mRNA疗法的又一创新应用。期待试验的推进为肝癌患者带来更多希望。
　　【2】渐冻症纳米疗法降低死亡风险70%
　　7月14日，美国生物制药公司Clene（CLNN.O）公布其在研疗法CNM-Au8在治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）的长期开放标签扩展临床试验结果——与对照组相比，更早接受CNM-Au8治疗的ALS患者的死亡风险降低约70%（HR=0.301，p=0.0143）；CNM-Au8表现出良好的耐受性，试验期间没有报告特别的安全性问题。
　　ALS是一种进行性的神经退行性疾病，也被称为＂渐冻症＂，主要是由运动皮质上运动神经元和脊髓及脑干下运动神经元损伤造成的。CNM-Au8是一种具有催化活性、表面清洁、浓缩的金元素多面纳米晶体的水悬浮液，催化生物细胞反应，通过增加神经元和胶质细胞对疾病相关应激的耐受性，实现神经保护和髓鞘再生。
　　• 点评：目前，ALS尚无法治愈，现有疗法主要为帮助控制症状，大多数ALS患者在首次出现症状后的生存期仅3-5年。除CNM-Au8外，加拿大监管机构于2022年6月批准Amylyx公司的Albrioza（苯丁酸钠和牛磺酸二醇口服固定剂量配方）有条件上市，以治疗ALS。随着对ALS发病机制的认识深入，细胞疗法、基因疗法、小分子、抗体药物等创新疗法不断发展，人们从未放弃希望。
　　【3】全球首个体内碱基编辑疗法完成患者给药
　　7月12日，美国生物技术公司Verve Therapeutics（VERV.O）宣布，其体内碱基编辑疗法VERVE-101一次性治疗方案在全球1b期heart-1临床试验完成首例患者给药，用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH，一种遗传性疾病，可导致血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，增加发生心血管疾病风险）。
　　VERVE-101通过在体内对PCSK9基因进行单碱基编辑，改变患者细胞中PCSK9基因的一个字母，永久关闭肝脏中PCSK9 基因的表达，从而降低LDL-C，实现对包括HeFH在内的心血管疾病的预防和治疗。上述临床试验将在40名HeFH患者中检验VERVE-101给药的安全性和疗效，预计在2023年报告试验的初步临床数据。
　　• 点评：VERVE-101疗法开启临床，标志着下一代基因编辑技术——碱基编辑开始进入临床试验。近年来CRISPR基因编辑疗法的飞速进展，给人们带来了从根源上治疗难治性疾病的希望。一次治疗，永久治愈，或许会在不久的将来成为现实。
　　【4】新型肽分子可有效降低胰岛素抵抗
　　7月13日，学术期刊《糖尿病》（Diabetes）刊发法国国家科学研究中心、伯明翰大学代谢与系统研究所等联合研究团队的论文《PATAS，一种新型治疗性肽生物制剂，改善全身胰岛素抵抗和相关合并症》（PATAS, a First-in-Class Therapeutic Peptide Biologic, Improves Whole-Body Insulin Resistance and Associated Comorbidities In Vivo），研究团队开发出一种新型肽分子PATAS，它可降低啮齿动物模型的全身胰岛素抵抗程度，并改善葡萄糖耐受不良、空腹血糖、肝脏脂肪变性和纤维化等状况。
　　研究人员表示，PATAS代表了一种全新的first-in-class肽类药物，不仅可治疗2型糖尿病（T2D），还可以治疗同样有着脂肪细胞功能障碍和胰岛素抵抗症状的心脏代谢疾病。
　　• 点评：胰岛素是体内重要的调节血糖的激素，除遗传性因素外，肥胖也是造成胰岛素抵抗（主要表现为机体胰岛素不敏感）的主要病因，而胰岛素抵抗易导致代谢综合征和2型糖尿病（T2D）。上述研究成果，不仅给T2D患者带来了新治疗选择的希望，也是肽类药物和肽类治疗领域的一个里程碑。
　　【5】可注射颗粒开启药物递送新思路
　　7月13日，《科学·进展》（Science Advances）发表来自麻省理工学院（MIT）的研究团队的最新成果《生物可降解核壳微粒子脉冲释放机制的实验和计算理解》（Experimental and computational understanding of pulsatile release mechanism from biodegradable core-shell microparticles），研究人员开发了一款可注射微型颗粒，进入体内后可按照预定的时间分次释放药剂。该颗粒使用PLGA（聚乳酸-羟基乙酸）聚合物，注射至皮下后无需手术取出，可自主降解。
　　研究团队已使用该微型颗粒设计出一款自我增强的脊髓灰质炎疫苗，目前正在进行动物试验，或将改变脊髓灰质炎疫苗当前需要两到四次单次注射的情况。
　　• 点评：上述研究成果，有望开发出仅需一次注射的自我增强疫苗，简化流程，提升效率，还能在肿瘤免疫疗法、药物递送等场景中发挥独特的作用。
　　南方周末研究员 罗仙仙