细胞自噬与肝脏疾病

　　自噬是一种自我进食的分解代谢途径，通过其在能量平衡和细胞质质量控制中的作用，通过去除错误折叠的蛋白质，受损的细胞器和脂滴来促进肝脏稳态。自噬不仅调节肝细胞功能，而且影响非实质细胞如内皮细胞、巨噬细胞和肝星状细胞。自噬的失调已经与许多肝脏疾病联系在一起，其调节现在被认为是一种潜在的新的治疗策略。
　　事实上，增强自噬可以防止许多肝脏疾病的进展，包括储存障碍(α-1抗胰蛋白酶缺乏症，威尔逊氏病) ，急性肝损伤，非酒精性脂肪性肝炎和慢性酒精相关性肝病。然而，在某些情况下，如纤维化，针对特定的肝细胞必须考虑，因为自噬显示相反的功能取决于细胞类型。此外，应确定最佳的治疗时间窗口，因为自噬可能在疾病的初始阶段有益，但在更晚期阶段有害，如肝细胞性肝癌。最后，鉴定自噬的生物标志物和监测体内自噬通量的方法是个性化自噬靶向策略未来发展的重要步骤。
　　自噬可以在3个水平上调节 :（如下图）
　　i) 自噬体形成的上游，通过调节调节自噬基因和溶酶体蛋白表达的转录因子(例如 TFEB 和 TFE3)的活性;
　　ii) 在自噬体形成期间在启动阶段，吞噬细胞(或分离膜)的成核，延伸和成熟以及自噬体的封闭;
　　iii) 在自噬体成熟期间与内溶酶体区室融合或通过靶向溶酶体水解酶活性或从溶酶体腔到细胞质的营养循环。通过特异性基因缺失或过表达操纵自噬蛋白已经证明，自噬机制的靶向组分可能在临床环境中提供治疗益处。
　　来源：Journal of Hepatology Volume, 2019, 70, 5, 985-998.
　　自噬现在被认为是一个过程，可以有效地调节肝脏疾病，以消除蛋白质聚集体，受损细胞器和脂滴，但也调节炎症信号传导。一些针对自噬的临床试验已经在特定的肝脏疾病中进行。然而， 由于在生理和病理条件下自噬调节的广泛细胞功能，在临床试验中广泛测试自噬调节方法之前，必须解决几个挑战 。
　　首先，调节肝脏疾病中自噬的途径的更好角色塑造可能揭示可靶向的自噬特异性调节步骤。 特别是，应该考虑到 ATG 蛋白不仅仅参与典型的自噬 ，并且操纵自噬可能影响其他相互关联的途径。
　　其次， 自噬生物标志物的鉴定和评估自噬通量的方法 (即自噬体进入溶酶体腔的物质通量)体内是开发自噬靶向策略的重要步骤，这应该是疾病特异性的。
　　第三， 确定慢性肝病的最佳治疗时间窗也是必要的 ，因为自噬的类型和水平可能在肝病从最初的步骤进展到肝硬化的过程中有所不同。自噬在初始阶段可能确实是有益的，在更高级的阶段则是有害的，反之亦然。
　　第四， 使用专用载体针对特定肝细胞类型的策略是非常可取的 ，因为它们可能会限制与所有器官中自噬的生理作用有关的副作用。
　　最后， 需要定义仔细的剂量调整和给药频率 ，因为自噬的过度激活可能是有害的 ，自噬调节剂的治疗效果也可能只有间歇性治疗才能实现。此外，肝脏自噬的昼夜节律是优化治疗效率的一个参数。过去10年的广泛研究揭示了自噬在肝脏病理生理学中的核心作用，并强调了其作为新的治疗靶点的潜力。