婴幼儿血管瘤的硬化治疗

　　婴幼儿血管瘤 (infantile hemangioma，IH)俗称草莓状血管瘤，是最常见的婴幼儿良性肿瘤，发病率文献报道不一，一般认为约 8%～10％[1]，女性发病率高于男性，比例为 3～5:1[2]。好发于头面、四肢等体表部位，头颈部占60%以上，亦有不少见于黏膜、肌肉、骨骼，甚至颅内等特殊部位[3]。约 80%的血管瘤为单发病灶，20%发展为多发病灶。出生时不存在或瘤体极小，往往在出生 2周至1个月内发现。开始的6个月中，增长非常迅速，此后增长速度有所减慢，1岁后开始消退。至5岁左右，约 50%的婴幼儿血管瘤消退完成；7岁时约 70%消退完成，半数消退完全、不留痕迹，但其他病例可残留不同程度的皮肤瘢痕、纤维脂肪组织或局部毛细血管扩张[4-5]。
　　Over 60% of infantile haemangiomas occur on the head and neck area. They grow to 80% of maximum size in the first three months and most stop growing at about 12 months. However, they may keep growing for up to 18 months.
　　组织学上，血管瘤由快速增殖的血管内皮细胞组成，根据其分子标志、生长特点及患者年龄，临床上通常分为3期，即快速增殖期(0~1 岁)、消退期（1～5 岁）和消退完成期（5～10 岁）[6]。增殖性血管瘤一般是出生后1个月左右被发现，然后数月内快速生长。开始多表现为蚊咬状红点或针尖样红点，迅速生长扩大后呈鲜红似草莓状，进入消退期后颜色变成紫色，充血不明显。大多数血管瘤在经过一个始发的快速增殖期后，内皮细胞增殖速度减慢，肿瘤内细胞成分减少，并逐渐被脂肪组织所取代。血管瘤多数会自行消退，但何时开始消退，尚无有效的非创伤性检测手段；另外其增生迅速，且持续性发展，严重者损毁面貌，引起瘤体所在部位的功能障碍；且消退是一个相当缓慢的过程，在消退完成期仍有部分病例会遗留永久改变，包括血管扩张、皮肤萎缩、皱折、下垂、纤维脂肪残留及瘢痕等。在早期快速增殖期若能有效地控制瘤体的发展，促其早日消退，且不会留下明显的畸形，这样会减轻患儿父母的心理压力，较之等待观察易为患儿父母所接受。所以，对于增殖性血管瘤，必须早期干预治疗。随着人们对生存质量要求的提高,增殖性血管瘤的治疗已经逐渐从传统的单纯治疗模式向治疗兼美容模式转变。
　　目前，血管瘤的治疗方法有多种，归纳起来有药物治疗、激光治疗和手术治疗，以药物治疗为首选。局部用药可以减少全身服药的副作用，尤其适用于较小的局灶性病灶，临床应用较多的药物有糖皮质激素、平阳霉素、硬化剂等，其中以糖皮质激素和平阳霉素的报道较多。
　　尽量减少血管瘤对患儿的损伤尤其是面部及关键部位的损伤，是治疗血管瘤的一个重要原则。硬化剂注射治疗（sclerotherapy）以其安全、微创、价廉等优势，已成为血管瘤治疗的重要组成部分，但不适合作为首选治疗。 其适应证为：①口服普萘洛尔或配合其他治疗至1岁以后，血管瘤仍未完全消退者；②就诊时年龄较大，错过口服药物的最佳时机；③消退期残存的血管瘤病变 （used for residual IH causing disfigurement and functional impairment）。
　　定义： Sclerotherapy is a medical procedure used to treat blood vessels or blood vessel malformations (vascular malformations) and also those of the lymphatic system. A medicine (generally a solution) is injected into the vessels, which makes them shrink. It is used for children and young adults with vascular or lymphatic malformations. It can also be used for treatment of infantile hemangiomas.
　　Long-term observation has confirmed that by injection of sclerosing agent the phase of aggressive growth is blocked immediately and the natural regression process is accelerated. Even weeks or months after a seemingly incomplete sclerosis, an optimal treatment outcome can be expected; therefore, periodic controls are mandatory.
　　优缺点： Sclerotherapy of IH is a simple, time-saving, relatively harmless, yet effective method that puts little stress on the patient and can be performed in outpatient settings (on an outpatient basis) in most cases without general anesthesia. No complex technique is needed and consequently it is quite inexpensive. In problematic hemangiomas with mainly subcutaneous extensions, scleotherapy is often superior to other kinds of therapy. A further advantage is that it can be repeated whenever necessary and combined with other treatments. In selected cases, surgery will be easy and simplified after sclerotherapy. Disadvantages are the pain of injection, local swelling, psychological strain, infection, nerve disturbance, unaesthetic scar formations, general or allergic reaction, and potential necrosis due to inappropriate injection. If the procedure of injection is followed precisely, complications can be avoided in the majority of patients.
　　硬化剂注射治疗的机制是促进血液中的蛋白质凝固，使血小板黏附形成血栓，导致血管闭塞（The sclerosant disrupts cell membranes, causing thrombosis, obliteration of vascular lumina and irreversible damage to the vascular endothelium）。常用的硬化剂（sclerosing agents）有平阳霉素、聚桂醇、5%鱼肝油酸钠、5%乙醇胺油磷酯、33%高渗氯化钠、50%葡萄糖、20%水杨酸钠、50%奎宁乌拉坦、尿素、沸水、无水乙醇、消痔灵液、十四烷基硫酸钠等，临床上以平阳霉素、聚桂醇应用最多。传统的硬化剂鱼肝油酸钠因治疗并发症较多，药物毒性大，注射时疼痛明显，易引发皮肤坏死，临床上已很少使用。
　　1．平阳霉素
　　平阳霉素(pingyangmycin，PYM) 是由平阳链霉菌(Stieplomyces pingyangensisn，S.P)产生的博莱霉素类抗肿瘤抗生素，主要成分为博来霉素A5。药理学研究认为，平阳霉素在体内能够促进Fe（2+）氧化成Fe（3+），同时产生OH-，与DNA结合，引起DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞的分裂、增殖。这种作用属于细胞毒作用。平阳霉素使组织纤维化的副作用，是其治疗血管瘤的机制之一。有研究表明，平阳霉素是一种血管形成抑制剂，通过抑制血管形成而达到治疗作用。
　　临床上采用平阳霉素注射治疗血管瘤时，一般与利多卡因和地塞米松一起瘤内注射。平阳霉素具有切断瘤体 DNA 链及抑制细胞合成DNA 的作用，注射于血管瘤瘤体内，能够使血管内皮细胞生长受到抑制。地塞米松对增殖期血管瘤产生抗同化作用，还能预防过敏反应及发热，降低术后肿胀
　　程度。利多卡因属于局麻药物，扩散性及穿透性强，能够减轻注射时的疼痛[7]。
　　注射方法：平阳霉素注射治疗婴幼儿血管瘤的浓度为1～1.6mg/mL(平阳霉素8mg+2%利多卡因1～3mL+3～4mL注射用水+1mL地塞米松)，剂量为1 mg/cm2或按0.2mg/kg计算，每次用药量一般不超过8mg。病变范围大时，间隔3～4周(视肿胀消退程度)重复注射，注射次数应尽量少，注射总量一般不超过40mg，以病变得到控制并逐渐消退即可，切勿一味追求病变近期完全消失。注射时，从瘤体周边进针，向瘤内注射药液至瘤体表面肿胀、稍变白为度。位于眼睑、唇红及会阴等表浅的病变，每次注射药量应较其他部位相应减少。病变面积较大或多发者，可采取分次注药治疗，一般先外周后中央，以防治疗期间病变向周围进一步扩展[8]。重复注射次数一般以不超过5次为宜。
　　平阳霉素的主要不良反应为发热、局部破溃、胃肠道反应、过敏反应、肺毒性反应、肺纤维化、影响组织生长发育等。使用平阳霉素160 mg以上，可使肺纤维化，且多发于老年患者。如不过量使用，上述副作用均为暂时性、可逆性，对机体不会产生长期不良影响。
　　2．聚桂醇
　　聚桂醇（polidocanol，lauromacrogol，又名 1%乙氧硬化醇、聚多卡醇）为聚氧乙烯月桂醇类化合物，国产聚桂醇成分与聚乙二醇单十二醚相同，其在欧洲、北美和澳大利亚已应用多年，美国食品药品管理局也于2010 年批准其治疗较小的脉管疾病 ( 每次注射极量 6 mL)[9]。
　　聚桂醇最初被用作局部麻醉药，后来发现注射聚桂醇在产生局部麻醉作用的同时，有导致血管闭塞的副作用，因此被逐渐广泛用于治疗食管静脉曲张出血和静脉曲张。在静脉血管内注射后，可破坏血管内皮细胞，促进血栓形成，阻塞血管；在静脉血管旁注射后，压迫静脉血管，降低血管内血流速率及压力，由于化学作用，使静脉血管及周围黏膜组织产生无菌性炎症反应，促进结缔组织增生、纤维化，形成一层致密的纤维组织，闭塞静脉血管，从而产生硬化作用。另外，聚桂醇属于醚类化合物，对注射的病灶局部组织有独特的轻微麻醉作用，可以有效减轻患者术后局部疼痛感，增加患者的耐受性[10]。Advantages of local anesthetic polidocanol are low toxity, low risk of allergic reaction, and its anaesthetic effects.
　　研究表明，应用 1%聚桂醇瘤体内注射是治疗婴幼儿增殖期血管瘤安全、可靠、简便，推测其作用机制可能是通过破坏血管内皮细胞，下调VEGF、CD34的表达，导致血管闭塞，从而促进瘤体消退，且其对血管瘤消退作用较激素强[11]。
　　注射前常规拍摄胸片，检查心电图、血常规、肝肾功能，结果正常者方可接受治疗。注射方法：将 1%聚桂醇注射液 1.0~10.0 mL 抽吸到注射器内。瘤体表面及周围正常皮肤消毒后，经瘤体边缘正常组织，切线方向刺入皮下，皮下潜行一段距离后，折转60~90°。刺入瘤体内，放射状、均匀地将药液注入瘤体中心实质内，至瘤体表面发白为止，拔针后穿刺点压迫 5 min。（The needle was brought to the hemangioma from the unaffected skin or mucosa. After being sure that the tip of the needle was located within the lesion rather in the blood vessels, the solution was injected with an 18 gauge needle into the most vascular part, and then distributed to the periphery by manual pressure and massage. Care was taken not to spillage into the surrounding skin or any artery. For residual hemangiomas where it was impossible to puncture the cavity system, sclerosis was performed paravascularly with an infiltration technique. After injection, the puncture site was compressed for 5 minutes）用药量根据血管瘤的部位、大小和类型而定，一般来说，注射量为瘤体直径的1/2～1。1%聚桂醇注射液单次注射的最大量不超过 10 mL，对年龄小于 3 个月的婴儿适当再予减量。注射后血管瘤变苍白饱满为佳。注射1次未能消退者，3～4周后重复注射，通常注射1～5次。
　　注射后血管瘤立即肿胀，几天后消退，不引起全身反应或严重局部变化，少数患儿会出现瘤体表面破溃现象，一般与瘤体面积较大、注射部位过浅有关。
　　3．消痔灵
　　消痔灵是一种中药硬化剂，其成分为明矾、三氯叔丁醇、枸橼酸钠、甘油、鞣酸、低分子右旋糖酐。对注射局部有明显致炎作用。注射后能使局部血管产生无菌性急性炎症，引起局部血管栓塞，阻断瘤体的营养供给，使瘤体纤维化，达到治疗目的。付兆臣等[12]采用免疫酶标技术检测VEGF 水平，发现血管瘤患者血清中VEGF 浓度明显高于正常人，局部注射消痔灵后，血管瘤患者血清中 VEGF 浓度与正常人无明显差别，证实消痔灵治疗血管瘤的疗效。
　　过去曾采用消痔灵注射治疗血管瘤，并取得了一定效果，但近年来随着新的、更加安全有效的硬化剂的出现，消痔灵在临床上已很少使用。
　　注射方法：暂时压迫瘤体的周围组织，将血管瘤的血流阻断。根据瘤体大小，使用空针刺入瘤体，当回抽见到新鲜血液后，缓慢推入消痔灵。根据回抽出的血量，注入等量的消痔灵注射液，一般约为4 mL。如瘤体面积较大，可采用多点注射。注射完成后，继续压迫血管瘤5～10 min。注射后瘤体局部发生明显肿胀，注射次数一般为1～4次，间隔2～3 d。