林松余达刚Nature反应器不同N杂芳烃电化学羧基化产物也不同

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　　N-杂芳烃是药物分子、农用化学品和其它生物活性分子中最常见的结构单元之一，该类分子的直接官能团化为药物的合成和修饰提供了一种有效策略，引起了学术界和制药行业的广泛兴趣。作为美国FDA批准药物中第二常见的杂环骨架，吡啶及其相关N-杂芳烃（如：吡唑、喹啉、嘧啶）与CO2的区域选择性C-H键羧基化是一种极具吸引力的催化转化，这是因为该策略可获得许多药物相关分子的核心骨架（图1a），并且可将温室气体CO2转化为高附加值产物，在原子经济性和可持续发展方面极具吸引力。尽管吡啶及其衍生物的芳基化、烷基化和硼化已有众多报道（图1b），但吡啶及其衍生物羧基化的合成方法却少之又少（图1c），仅有的例子包括：Ni催化未取代吡啶的羧基化（Zare）、电催化喹啉的选择性羧基化（Fuchs）以及通过导向基团策略开发的铑催化吡啶羧基化（Li）。
　　近年来，电化学已成为现代有机合成研究的热点并在许多领域中得到了广泛应用。日前，美国 康奈尔大学林松 教授（点击查看介绍）、 四川大学余达刚 教授（点击查看介绍）等研究者 以CO2为羧基源，通过切换不同的电解池实现了吡啶及其相关N-杂芳烃的位点选择性C-H键羧基化——分隔型电解槽中发生C5-羧基化，而未分隔型电解槽中发生C4-羧基化 （图1d）。该方法具有良好的底物适用性和官能团耐受性，为重要含氮杂环羧酸类化合物的制备提供了新方法。相关文章于近日发表在 Nature 上，四川大学的博士生 孙国权 、康奈尔大学 余鹏 博士和 张文 博士为共同第一作者，四川大学的 余达刚 教授和康奈尔大学的 林松 教授为共同通讯作者。
　　图1. 研究背景和本文工作。图片来源： Nature
　　首先，作者选择2-苯基吡啶（ 2 ）为模板底物对反应条件进行探索（图2），初步研究表明在 n Bu4NI/NMP为电解液的分隔型电解槽中通入5 mA恒定电流并以Fe和Zn为阴极和阳极、Cu(OTf)2和KO t Bu为添加剂的条件下于40 ℃反应15 h（Method A，图2a），随后经甲基化便能以72%的产率和C5:C4>20:1的区域选择性获得C5-羧基化产物 3 ，并且向该体系中加入少量H2O和O2有利于提高反应收率。另外，对照实验表明：1）Cu(OTf)2、H2O或KO t Bu作为添加剂在反应过程中没有明显的作用；2）循环伏安法表明在底物还原之前，Cu(OTf)2 在阴极上优先被还原为金属 Cu 颗粒，后者可作为非均相材料来提高反应速率，而碱KO t Bu可与CO2形成碳酸盐（如：BocOK）进而增加反应介质中CO2的有效浓度；3）无氧条件下反应收率显著降低；4）当以BocOK为碱时，反应可以直接在空气中进行并以70%的收率获得产物 3 ；5）其它电解质也可以39-62%的收率获得产物 3 ，并且Pt作为阳极也可以51%的收率获得产物。值得注意的是，在热化学条件下使用还原金属（如Zn或Mg）代替电化学来进行相同的反应并不能获得所需的羧基化产物。另一方面，通过DFT计算对吡啶C5位羧基化反应的机理进行了研究，即吡啶 2 发生单电子还原得到自由基阴离子  Int1  （图2b，上），由于 Int1 中吡啶环的C5位比C4位更富电子，因此在C5位与CO2进行亲核加成并生成 Int2 ，后者发生单电子还原生成双阴离子 Int3 ，最后在氧气条件下进行氧化重排便可获得所需的羧基化产物。需要指出的是，C5-羧基化机理表明反应的区域选择性由关键中间体 Int1 的固有电性决定，因此并不能以此途径来实现其它位点的官能团化。
　　图2. 电催化吡啶的羧基化。图片来源： Nature
　　其次，DFT计算表明反应的区域选择性可能会通过Curtin-Hammett 原理发生改变，由于 Int 1 对CO2的亲核加成是吸能且可逆的，因此可通过不可逆的途径替代，进而在动力学上实现羧基化的区域选择性。如果在C4处进行CO2加成， Int4 的C4处C-H键键解离能明显低于 Int2 的C5处C-H键（图2b），因此作者设想如果将氢原子受体引入反应中并通过氢原子转移促进 Int5 的形成，那么反应的区域选择性可以转移到C4-羧基化。为此，作者对反应条件进行优化，初步研究显示各种能够在原位产生氢原子受体的试剂在电解的初始阶段优先在阴极端被消耗，进而阻止其参与所需的反应途径。有趣的是，作者偶然发现利用C5-羧基化的反应条件并以未分隔型电解槽替代分隔型电解槽，可以50%的收率和C4:C5=6:1的区域选择性获得C4-羧酸甲酯 4 ，作者推测在该条件下， n Bu4NI在阳极生成的I2（以I3-的形式）通过直接氢原子转移（HAT）或质子耦合电子转移（PCET）发挥了氢原子受体的作用。重要的是，未分隔型电解槽的使用促进大量的I-在阳极氧化并不断补充I2，从而补偿了I2在阴极端的非反应性还原（图2c）。进一步筛选发现仅使用催化量的KO t Bu便可以优异的收率（85%）和区域选择性（>20:1）获得产物 4 （Method B）。另外，对照实验表明：1）无KO t Bu也可获得产物 4 ，但其产率大大降低；2）C4-羧基化反应对电解质高度敏感；3）阳极端以Zn替代Pt电极后仅有痕量产物，进而支持了阳极端产生的I2在反应机制中的作用；4）电流对反应的选择性有着至关重要的作用。
　　在最优条件下，作者对电催化吡啶羧基化反应的底物范围进行了探索。在分隔型电解槽的反应体系中（图3a），一系列不同电性基团取代的2-芳基吡啶（ 3-15 ）、2,3-二取代吡啶（ 16-19 ）均可以中等至良好的收率和优异的区域选择性转化为相应的C5-羧基化产物，并且能够耐受多种官能团，例如：硫醚（ 5 ）、酯基（ 10 ）、芳基氟化物（ 12 ）、三氟甲基醚（ 6 ）、叔胺（ 8、18 ）、烯烃（ 19 ）和富电子杂环（ 14-15、22 ）。此外，其它2-取代吡啶（如：2-磷酰基（ 20 ）、2-硅基（ 21 ））也可顺利反应，特别是硅基的存在导致C4位电子云密度增加，进而生成了C4-羧基化产物 21 ；而2,2＂-联吡啶则以17%的收率获得5,5＂-二羧基化产物 23 ，但其它2-取代基（包括H）的吡啶衍生物通常表现出低反应性，这表明吡啶2-位取代基在稳定关键自由基和离子中间体方面可能发挥作用（图2b）。其次，在未分隔型电解槽的反应体系中（图3b），多种带有不同取代基的2-芳基吡啶（ 4、24-33 ）、2,6-二取代吡啶衍生物（ 34-37 ）、2-氰基吡啶（ 38 ）、2-吡啶甲酸甲酯（ 39 ）甚至联吡啶和三联吡啶（ 40-42 ）均能兼容该反应，以中等至较好的收率和优异的区域选择性获得相应的C4-羧基化产物，尽管联吡啶和三联吡啶底物（ 40-42 ）还生成少量的区域异构体。最后，作者还将底物范围扩展至各种其它N-杂芳烃及其衍生物，并以良好的收率和优异的区域选择性获得相应的羧酸，例如：2-苯基嘧啶（ 43 ）、喹喔啉及其衍生物（ 44-45 ）、喹啉及其衍生物（ 46-52 ）。通常情况下，区域选择性主要取决于反应槽的切换，即Method A有利于N的间位羧基化，而Method B则有利于邻/对位羧基化。然而，喹啉（ 47-49、51、52 ）在未分隔型电解槽中产生C2-羧基化产物（Method B），这可能是由于C2位比C4位在能量上更有利于HAT。
　　图3. 底物拓展。图片来源： Nature
　　先前的对照实验表明在分隔型电解池和未分隔的电解池中，反应性对电解质 n Bu4NI的依赖性是相反的，这些结果与机理假设相一致，即在未分隔的电解池中，其区域选择性是由阴阳两极共同参与的成对电解造成的，并且阳极促进了I-的氧化。而用 n Bu4NBr和其它电解质（如 n Bu4NF4、 n Bu4NClO4和 n Bu4NPF4）观察到的低反应性或缺乏反应性可能是由于更具挑战性的阳极氧化产生的，以有效地生成氢原子受体。进一步研究后发现成对电解在促进C4-羧基化中的重要性（图4a），其允许氢原子受体I2在阳极上连续（重新）生成（图2c）。另一方面，动力学同位素效应表明Method A在C5处未显示任何一级KIE，而Method B在C4处显示 k H/ k D值为2（图4b），进而说明C4处C-H键的裂解是C4-羧基化反应的决速步，这与通过Curtin-Hammett原理提出的选择性控制机制相一致。此外，Method A观察到的KIE效应表明生成 Int1 的初始电子转移步骤可能涉及决速步。综上，该方法提出了一个独特的体系，即电化学反应的区域选择性可以由电解池控制，从而产生多样性的C-H键羧基化产物。
　　图4. 机理研究。图片来源： Nature
　　总结
　　林松教授课题组与余达刚教授课题组合作以CO2为羧基源，通过切换不同的电解池实现了吡啶及其相关N-杂芳烃的区域选择性C-H键羧基化。该方法具有良好的底物适应性和官能团耐受性，为重要含氮杂环羧酸类化合物的制备提供了新方法，并为CO2的高效利用以及区域选择性C-H键官能团化提供新策略。
　　Electrochemical reactor dictates site selectivity in  N -heteroarene carboxylations
　　Guo-Quan Sun, Peng Yu, Wen Zhang, Wei Zhang, Yi Wang, Li-Li Liao, Zhen Zhang, Li Li, Zhipeng Lu, Da-Gang Yu & Song Lin
　　Nature ,  2023 , DOI: 10.1038/s41586-022-05667-0
　　导师介绍
　　林松
　　https://www.x-mol.com/university/faculty/48471
　　余达刚
　　https://www.x-mol.com/groups/Yu_Da-Gang