Science与钴来电

　　近日，德国哥廷根大学(Georg-August-Universität Göttingen) Lutz Ackermann课题组报道了使用钴代替贵金属催化剂，通过析氢反应（hydrogen evolution reaction，HER）代替化学氧化，高对映选择性的实现了芳基的C-H活化反应。利用此钴介导的电催化过程，不仅可以高选择性的实现C-C、C-N和C-O的构建，还可以实现药物和农药中常见的关键碳手性、轴手性以及膦手性立体中心的构建。相关成果发表在Science上，文章链接DOI：10.1126/science.adg2866。
　　（图片来源：Science）
　　在过去几十年中，有机电催化作为一种环境友好的合成的策略，利用可再生的电能实现了一系列分子的合成。在这其中，电氧化C-H活化反应可以通过HER有效实现分子的后期修饰。与传统的合成方法相比，其避免了利用化学计量的试剂来实现多步官能团转化（Fig. 1A）。但是，在电催化中实现完全的选择性控制仅取得了有限的成功。仅最近才在电合成中实现了过渡金属催化的对映选择性C-H活化过程。然而，目前已发展的方法仅局限于昂贵的4d金属催化剂（Fig. 1B），并通过两电子转移过程实现转化。而利用地球上含量丰富的第一排过渡金属，通过单电子转移过程实现对映选择性C-H活化的电化学合成过程却未有报道。最近，德国哥廷根大学Lutz Ackermann课题组发展了电氧化、钴催化的芳基C-H活化反应，以良好的化学选择性、区域选择性和对映选择性分别构建了C-C、C-N和C-O键，并实现了药物和农药中常见的关键碳立体中心、轴手性立体中心以及膦手性立体中心的构建（Fig. 1C）。
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　　首先，作者选用苯甲酰胺1和烯烃2作为模板底物进行条件筛选（Fig. 2A）（Fig. 2B），发现当使用Co(OAc)2∙4H2O（20 mol%）, CPA1（(S)-BINOL phosphoric acid）（30 mol%）, BmimPF6（1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate）（0.05 M）, PivOH, 在DCE/t-AmOH（4:1）中80 oC反应24小时可以以70%的分离产率得到产物3（e.r. = 94: 6）（unpided cell, 0.20 mmol scale）。随后，作者对此转化的底物范围进行了探索（Fig. 2C）。实验结果表明，一系列吸电子基（5, 6, 9, 13, 14, 15）和供电子基（4, 10, 11, 12）以及氧化敏感基团（8）等均可兼容，以良好的对映选择性实现了目标产物3-23（28-74%）的合成。接下来，作者通过控制实验对反应机理进行了探索（Fig. 2D）。首先，作者在恒电流条件下实现了环金属化的C-H活化络合物Co(III)-C1的化学计量合成，并对该化合物进行了分离和表征。络合物Co(III)-C1的化学计量转化表明，电是高效和选择性的形成产物的必要条件。此外，高分辨质谱（Fig. 2D）和紫外可见光谱电化学分析（Fig. 2E）进一步支持了多样Co(III/IV/II)的存在，从而表明了钴- CPA1中间体的形成。因此，CPA1在钴中心的直接配位似乎比通过外球机理的对映选择性诱导更加合理。KIE平行实验（kH/kD ≈ 1.0）表明C-H键的断裂并不是此反应的决速步骤。因此，作者利用不同浓度马来酰亚胺的初始速率对数图，探讨了迁移插入过程作为决速步骤的可能性。由于作者并没有发现明显的相关性，因此作者认为插入步骤相对较快（Fig. 2F）。相比之下，作者通过监测得出在不同电流下产物的形成具有直接的相关性。因此，电子转移被认为是此转化的速率决定因素。
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　　基于上述电氧化、钴催化的螺环化反应（Fig. 2），作者又对非活化烯烃进行了探索。实验结果表明烯烃的碳胺化过程代替螺环化，从而产生了一种互补的反应模式。并且作者发现利用salicyloxazoline类配体可以有效实现对映选择性转化（Fig. 3A）（Fig. 3B）。此外，作者通过条件筛选得出L-valinol衍生的配体L3为最优，在室温下以良好的产率和对映选择性、非对映选择性实现了一系列手性二氢异喹啉酮25-32（74-94%）的合成（Fig. 3C）。为了评估该方法的实用性，作者对该反应进行了十克级规模合成，同样保持了良好的反应效率和对映选择性。值得注意的是，尽管反应规模显著增加，但反应仍可以以89%的法拉第效率进行（Fig. 3D）。
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　　接下来，为了探索此不对称诱导反应体系是否可以应用于轴手性产物的构建，作者利用苯甲酰胺34和4-羟基炔酸酯35来探索C-N轴手性化合物36的合成（Fig. 4A）。通过DFT计算，作者得出化合物36中的C-N的转动能垒为48.3 kcal/mol，由此表明其半衰期为t1/225°C为3.2 × 1018年（Fig. 4B）。在此电-氧化条件下（L5为配体，异丙醇为溶剂），可以以92%的产率和99.5:0.5的e.r.得到化合物36，且其结构通过单晶衍射得到了验证（Fig. 4C）。接下来，作者对此转化的底物范围进行了考察。实验结果表明，酰胺（36-38）和4-羟基炔酸酯（40-43）的不同取代均可兼容（87-95%）。此外，该转化在规模化合成（2.0 mmol）过程中同样可以保持优良的反应效率和对映选择性（80%, 99.5:0.5 e.r.）（Fig. 4D）。
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　　最后，作者应用此体系实现了膦酰胺的去对称化，从而实现膦手性中心的构建（Fig. 5）。实验表明，双齿配体L1可以有效诱导此对映选择性脱氢C-H醚化过程，以良好的对映选择性实现了手性膦酰胺45-48的合成（Fig. 5A）。除了C-O键形成反应之外，此对称化过程还可以通过C-H和N-H活化实现与炔的环化，得到49-52（Fig. 5B）。此外，利用炔的C-H和N-H活化串联，还可以通过C-C、C-N以及C-O键形成，高对映选择性的实现了一系列多环膦手性化合物53-60（42-70%）的合成（Fig. 5C）。并且产物48和53的绝对构型通过单晶衍射得到了证实（Fig. 5D）。值得注意的是，此HER-偶联的电氧化钴催化反应还可以使用商业可得的太阳能光伏电池进行，由此表明该方法对电流和电压波动的稳健性（Fig. 5E）。
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　　总结：Lutz Ackermann课题组报道了电氧化，廉价钴催化的对映选择性芳基C-H活化反应。其利用HER代替化学氧化，通过脱氢C-H醚化和C-H、N-H环化，高对映选择性的实现了一系列螺内酰胺、二氢异喹啉酮以及膦酰胺的合成。此对映选择性钴电催化过程通过HER仅产生氢分子作为唯一的副产物，具有广泛的应用潜力。
　　文献详情：
　　Tristan von Münchow, Suman Dana, Yang Xu, Binbin Yuan, Lutz Ackermann*. Enantioselective electrochemical cobalt-catalyzed aryl C–H activation reactions. Science, 2023, 379, 1036-1042. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg2866.