科研快报相转变金属硫化物的配位沉淀合成用于增强对抗耐药菌

　　第一作者：Yuan Liu
　　通讯作者：曹安民，高利增
　　通讯单位：中国科学院
　　研究速览
　　近期，中国科学院大学曹安民教授联合高利增研究员团队在Advanced Functional Materials上发表了金属硫化物的配位沉淀合成与相变增强对抗生素耐药细菌的反应的研究工作。考虑到细菌对抗生素的耐药性的挑战，迫切需要开发可替代的抗菌剂。尽管一些金属硫化物是对抗细菌耐药性的潜在候选物，但其基本作用机制（MoA）仍不清楚。在此，开发了一种＂配位沉淀＂方法，用于合成金属硫化物库和评估抗菌一致性。以乙二胺为配位剂，巯基乙酸为沉淀剂，按照相同的步骤合成了12种不同的金属硫化物纳米晶体。抗菌评估表明，六种具有杀菌效力的金属硫化物具有相变的共同特征。特别是，在硫化锰（MnS）转化为Mn3O4的过程中，持续生成高价锰（Mn3+）和多硫化物（S32−）的高活性复合物，并伴有超氧化物，协同诱导细菌死亡，其特征是脂质过氧化，特别是针对革兰氏阳性金黄色葡萄球菌。此外，该MoA赋予MnS在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的皮肤伤口模型中优于万古霉素的治疗效果。这项研究揭示了金属硫化物的相变与抗菌MoA之间的相关性，并为设计抗细菌耐药性的非抗生素抗菌候选物提供了基础。
　　要点分析
　　要点一： 本研究中开发了一种广泛合成不同金属硫化物的通用方法。＂配位沉淀＂策略利用配位剂与不同金属离子的强配位能力，以及配位剂和含有硫元素的沉淀剂之间不同官能团的反应，在复杂煅烧后获得具有相似形态、粒度和微环境的不同金属硫化物。
　　要点二： 本研究发现具有强大抗菌性能的金属硫化物表现出典型的相变过程。在相变过程中，具有低价金属状态的金属硫化物可以转化为伴随着多硫化物的游离高价金属离子，多硫化物表现出高反应性，导致细菌死亡。
　　图文导读
　　图1. a）基于配位沉淀策略的不同金属硫化物的合成图；b）无水和有水的MnS的SEM图像；c）MnS的EDS图谱；d）MnS的粒度分布和ζ电位；e）MnS的BET表面积和N2吸附-脱附等温线；f、g）MnS中Mn和S的XPS光谱。
　　图2. a）不同金属硫化物对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的杀菌筛选示意图以及相应的杀菌效率热图；在37°C下与水共孵育30分钟前后，金属硫化物的X射线衍射（XRD）峰的变化b）MnS；c）Co9S8；d）Fe1-xS；e）FeS；f）Cu1.96S；g）Cu2S。
　　图3. a）MnS释放O2.-和Mn3+的条件；b）用单溴双鬃法测定MnS水溶液中释放的硫的类型；c）各种多硫化物的抗菌活性；d）TCEP和EDTA对MnS抗菌性能的影响；e）不同前体和万古霉素的抗菌活性；f）KMnO4和MnS的抗菌活性比较；g）NaBH4对MnS抗菌性能的影响；h）Mn（OAc）3和硫化钠混合物的抗菌作用；i）N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）对MnS抗菌性能的影响；j）2,2,6,6-TEMPO对MnS抗菌性能的影响；k）EPR光谱法检测超氧阴离子。
　　图4.  a）基于不同浓度MnS水溶液和相应上清液的琼脂平板图像；b）使用荧光显微镜观察用MnS和sq（MnS）处理的MRSA的荧光染色；c）用MnS处理的MRSA及其上清液sq（MnS）的SEM图像；d）基于考马斯亮蓝G250的蛋白质泄漏的定性检测；e） 谷胱甘肽（GSH）对MnS抗菌作用的影响；f）用0.25mg mL−1和0.5mg mL−1的MnS处理MRSA的脂质过氧化；g）ferrostatin-1（脂质过氧化抑制剂）对MnS对MRSA的抗菌作用的影响。
　　图5. a）皮肤伤口处理示意图。b）不同治疗后感染/未感染MRSA的小鼠伤口照片。c） 治疗期间伤口面积的变化。d）治疗期间体重的变化。e） 第15天用PBS、MnS、sq（MnS）和万古霉素处理后，用H&E染色的主要器官（心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏）和感染组织切片的显微照片。
　　结论
　　本文开发了一种配位沉淀策略，以合成具有高抗菌性能和独特理化/生化的MoAs的亚稳态金属硫化物。该策略使用配位试剂（乙二胺）和沉淀试剂（巯基乙酸）合成了一系列纳米金属硫化物，然后煅烧。本研究发现了纳米晶体之间的常见相变，包括MnS、Co9S8、Fe1-xS、FeS、Cu1.96S和Cu2S，它们与对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的抗菌性能密切相关。这种现象可能与低价金属硫化物在水溶液中生成高价金属离子和多硫化物的高活性杀菌复合物的趋势有关。本文还发现，MnS具有选择性抗菌性能，能有效杀死金黄色葡萄球菌和MRSA等革兰氏阳性细菌。物理化学特征表明，释放的Mn（Mn3+）-多硫化物复合物对MnS的抗菌活性至关重要。亚稳态硫化铁在相变过程中可以释放铁多硫化物，并观察到以脂质过氧化为特征的liperoptosis现象，表明liperoptosis可能是金属硫化物介导的细菌杀灭的一种新的MoA。总之，相变介导的金属-多硫化物复合物的释放可能是金属硫化物纳米材料的常用抗菌MoA，称为相变抗菌剂。配位-沉淀策略为抗菌金属硫化物的合成和筛选提供了通用平台，并促进了针对耐药细菌挑战的非抗生素方案的发展。
　　全文链接： https://doi.org/10.1002/adfm.202212655.
　　参考文献： Yuan Liu, Xiaonan Wang, Xiaowan Fan, Mengyue Ge, Ling Fang, Ye Yuan, Lei Chen,Jing Jiang, Anmin Cao,* and Lizeng Gao*. Coordination-Precipitation Synthesis of Metal Sulfide with Phase T ransformation Enhanced Reactivity against Antibiotic-Resistant Bacteria.  Adv. Funct. Mater . 2023, DOI: 10.1002/adfm.202212655.
　　作者及其团队介绍：
　　曹安民，中国科学院化学研究所研究员，中国科学院大学岗位教授，博士生导师，国家杰出青年基金项目获得者（2020年）。2006年6月中科院化学所物理化学专业博士毕业。2007年1月至2010年5月在美国匹兹堡大学化学工程系Prof. Goetz Veser处做博士后，从事与超稳定纳米结构的调控相关的课题，致力于复合纳米结构的设计及其应用性能的探讨。2010年6月至2012年2月在美国德州大学奥斯汀分校材料科学与工程系Prof. Arumugam Manthiram处做博士后，从事车用电池技术方面的研究，主要集中于高性能动力电池正极材料的合成及应用。2012年4月加入分子纳米结构与纳米技术院重点实验室任研究员。2015年荣获中国电化学青年奖。2020年获国家杰出青年基金资助。研究工作聚焦于纳米能源化学，基于电极材料表界面纳米结构精确调控，研究为功能纳米材料表界面结构的精确调控及其在与能源相关领域中的应用、新型二次电池电极材料体系的开发与应用。代表性成果发表在Nature Materials、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Mater.、Chem、Adv. Energy Mater.等国际著名杂志上。目前作为项目负责人或技术骨干及成员参与了863、973等多项研究工作。
　　高利增，中国科学院生物物理研究所，纳米酶工程实验室，研究员，博士生导师。中国生物物理学会理事，入选国家人才计划青年项目，中国生物物理学会纳米酶分会副会长，中科院生物物理所，蛋白质与多肽药物所重点实验室，中国科学院纳米酶工程实验室，研究组长。研究方向为纳米酶新材料的的设计与合成，以铁基纳米材料为核心，模拟含铁天然酶的催化活性中心，开发具有高活性、高稳定性的人工模拟酶；以纳米酶为基础建立了多种抗菌抗感染新策略。