008洞察入微人工智能如何助力阿尔茨海默病早期诊断

　　【题记】：我们时代的心理学，早已不是弗洛伊德年代的经验观察和哲学思辨，而是具有强大信息技术加持的，电脑和人脑深度融合的产物。未来的心理学家，也许不是科学家，而是炼金术士
　　【关键词】阿尔茨海默病；老年性痴呆；深度学习；医疗诊断；图像预处理；特征提取；图像分类
　　最近，一则科技快讯吸引了我的注意。
　　这个信息非常硬核，也很有临床实用性。
　　作为神经心理学专业的临床医生，我想谈谈我对这个问题的认识。
　　人工智能技术对阿尔茨海默病的诊断价值有多大？
　　我的观点是，前途远大，星辰大海，充满期待。
　　要搞清楚上面这个信息的价值，我们要弄清楚四件事： 阿尔茨海默病是什么？ 阿尔茨海默病是如何被确诊的？ 人工智能AI技术如何应用于诊断？ 人工智能AI技术在阿尔茨海默病的辅助诊断中表现如何？
　　阿尔茨海默病是什么？
　　阿尔茨海默病（Alzheimer＂s Disease，AD）是一种以认知和智力损害、行为能力下降为特点的神经退行性疾病，目前其确切病因不明，并缺少有效的治疗方案。预计到2050年，AD的全球发病率将达1/852，超过肿瘤和心脑血管病，成为全球第一大慢性疾病和严峻的公共卫生问题。
　　目前公认的观点是，AD的病程不可逆转，仅能非常有限地进行延缓，而且成本效益比极低。
　　因此我们有必要在AD尚未成型前，就对它加以早期识别。
　　轻度认知功能障碍（mild cog-nitive impaiment，MCI）是AD与健康老化的中间阶段，但并不是所有的MCI患者都会转化成AD，一部分MCI患者可以保持认知功能稳定很多年（稳定型MCI），而进展型MCI患者将最终转化成AD。
　　早期分类稳定型 MCI与进展型 MCI非常重要。
　　预防阿尔茨海默病的关键，就在于区分MCI的性质，稳定或进展？
　　临床上如何诊断阿尔茨海默病？
　　AD的核心病理生理改变，是脑内Aβ蛋白和tau蛋白的异常沉积，形成淀粉样斑块和神经纤维缠结，早期损害突触，导致轴突退化，最后表现为树突状细胞和核周体的萎缩图。
　　这是一个从分子生物学微观结构改变，到组织形态改变的连续性过程。
　　现代医学有时就是这样简单粗暴：既然我们已经确知了AD的异常蛋白表达，相当于有了明确的犯罪嫌疑人；那么做腰椎穿刺术或脑池穿刺术，采集脑脊液进行免疫组化分析，只要在当事人脑脊液中检测到高于标准值的异常蛋白表达，自然就能够确诊AD。
　　听起来是不是很简单？
　　这个搞法的准确性最高，因此被作为金标准。遗憾的是，由于操作比较惊悚也难受，就像实验室的小白鼠，绝大多数人都不想挨上这么一针。
　　有没有不受这个洋罪，也能确诊AD呢？
　　还真有，MRI脑成像可以在一定程度上揭示AD神经退行性病变的脑改变。
　　作为无创脑部检查的巅峰技术，磁共振脑成像能够通过不同的模组，最大程度反映脑部信息，从而放大诊断效能。也就是质量不行数量凑。
　　诊断阿尔茨海默病，需要同时用到如下成像序列：
　　磁共振结构成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）：AD患者的特征性表现为脑萎缩、特别是两侧海马、颞叶、扣带回和楔前叶的体积减少。通过sMRI检查评估这些脑区的皮层体积、组织密度等指标可反映AD疾病的发展。
　　磁共振功能成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）：静态看结构，动态看功能。fMRI可以进一步发现AD患者脑内功能连接的异常，AD相关脑网络退化，某些特定脑区之间的神经网络连接效能下降。
　　弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）：分析脑内微小结构水平的水分子弥散活动，得到AD的弥散模式异常。AD患者多出现后部脑白质区域各向异性分数（fractional anisotropy，FA）值下降，海马和后扣带回FA值下降和平均扩散系数（mean diffusivity，MD）值升高；而MCI患者的后枕顶叶皮层、右侧顶叶缘上回MD值升高。这种差异性可以区分阿尔茨海默病和轻度认知功能障碍。
　　人工智能如何助力医学影像诊断？
　　从＂深蓝＂到＂阿尔法狗＂，从＂工业品检测＂到＂微表情识别＂，从＂识别犯罪嫌疑人＂到＂网络鉴黄＂……人工智能最擅长的领域就是读图。
　　人脑认知模式和电脑逻辑模式的本质差异，决定了在图像识别上，电脑能够有更好的表现力。
　　但是前提是需要训练，大量变态的训练，也就是让电脑上学，这个过程类似于驯化野狗或者熬鹰。
　　规范化的描述是这样的：
　　机器学习提供了一个系统的方法，能建立一个成熟、自动、客观的分类器，用于学习图像，分析多维的高阶数据，识别复杂微小的脑改变四。分类器能生成具有高灵敏度和特异度的成像标志物或指标，量化个体的图像信息，并利用计算机技术结合个体基因型、生活环境和方式等的影响，更好地体现个体化医疗。
　　机器学习分类器的构建，包括特征提取-特征选择-降维-基于特征的分类算法。科研人员从各个模态的神经影像数据中提取和选择AD相关的固有特征，使用分类算法构建分类器，进行AD诊断分类和转化预测。在此过程中，数据被分为独立的训练集和测试集。训练集用于分类算法的学习过程，测试集用于估算训练集分类算法的表现。
　　人工智能在AD早期诊断中的表现如何？
　　人工智能在AD早期诊断的作用，主要在于对MRI结果的分析、判读和大数据预测上。
　　这是一个从回顾性研究到前瞻性研究的过程。
　　我们不讲太多医学术语，举个生活中的例子。
　　笔者父亲有个朋友在银行工作，一次我很好奇的问他——
　　＂当年没有那么多先进鉴别技术，而假钞的制作工艺却在日益进步，你们是怎么快速学会分辨它们的＂
　　我朋友的答案也很简单粗暴——
　　＂我们不研究如何分辨假钞，我们只懂得啥子是真钞＂
　　他们老银行职员，每天都在不停接触真钞，常年累月磨炼出来的手感，就是最好的鉴别方法。
　　假的花样不停翻新，真的标准却只有一个。
　　回到我们的话题，人工智能在诊断AD前，需要大量已经确诊AD患者的脑MRI资料，我们需要不停的投喂它，让他知道什么是AD。
　　数据积累的多了，再有新的影像资料呈报过来，小AI自然就会进行匹配度分析，这个就是诊断。
　　早期可能还需要人工复核，但是大数据时代，一个医生终极一生阅读的影像片子，可能比不上小AI一天的阅读量，相当变态啊！
　　扯了半天淡，咱们聊三毛钱的正文儿，来看看小AI在脑磁共振不同模组对AI的诊断准确率。 【结构成像sMRI】
　　小AI在这个序列里，主要评估＂脑萎缩＂这个指标
　　常用方法：基于体素的结构分析、基于皮层表面的结构分析
　　提取特征：密度图（灰质、白质、脑脊液），皮层表面（顶点形态学特征）、海马区密度 成果1：对海马区密度的分析，诊断准确度可达96% 成果2：对全脑所有表面顶点的形态学分析，包括皮层厚度、表面积、脑沟深度、度量失真、平均曲率等，诊断准确度达到82% 成果3：对影像资料进行预分组，采用SVM方式优化算法，对每个分组提取的特征进行单独训练，用大多数投票方式进行融合，AD和健康老年人的区分度从84.18%提升到92.51%；进展型MCI和稳定性MCI的区分度从70.66%提升到78.88%。 成果4：利用3D卷积神经网络（CNN）建模，AD和健康人的区分准确度达到93% 【功能成像fMRI】
　　fMRI的常规检测方法，一般会给个作业任务，也就是让当事人做点指定的事情，以此评估脑在激活状态和静息状态的不同。
　　这个过程类似于汽车检测中，观察发动机的动力状态和静止状态。
　　但是AD患者绝大多数都存在智能障碍，无法配合检查；MCI患者的认知功能也有轻度损害，无法进行精确区分正常和异常。
　　因此对于AD患者和MCI患者的功能磁共振检查，小AI一般关注其静息状态。 成果1：fMRI的大规模网络分析，区分准确度达到87% 成果2：颞叶内侧及皮层下的功能联结强度，诊断准确度达到75% 成果3：额叶和其他脑区的功能联结强度，诊断准确度达到97% 成果4：利用3D卷积神经网络（CNN）建模，诊断准确度达到96.85% 【弥散张量成像DTI】
　　DTI主要分析脑内水分子的扩散活动，AD患者的脑白质纤维完整性损害，脑弥散模式异常。
　　这就像下水管道不通或破裂，肯定水流运动和正常情况差异很大。
　　小AI关注的特征提取方式主要是纤维束成像、结构连接网络测量和判断体素选择。
　　由于前两个模组的表现过于优异，DTI的应用受到一定冷落，但是它分类的准确度、特异度、灵敏度分别也能达到89.6%、92.7%、82.6%。
　　学生学得好不好，主要两方面的因素：一是学生肯不肯学；二是老师会不会教
　　小AI的学习态度肯定是没问题啦，关键就是老师的算法能不能继续优化。
　　我国有这么大的人口基数，大数据研究无论想做点啥，这都不是难事
　　难怪知乎上的科普作家@史中 会说——
　　＂数据对于未来世界的意义，就等同于上世纪的石油，是战略资源＂