神奇小分子改写SMA自然病史！SMA唯一口服药物利司扑兰进入医保奇点深度

　　*仅供医学专业人士阅读参考
　　脊髓性肌萎缩症（SMA）是2岁以下婴幼儿的头号遗传病＂杀手＂。
　　在被临床医生描述之后的100多年里，SMA患儿一直处于无药可医的境地。在二十一世纪的第二个十年，SMA患儿终于迎来三款真正意义上的治疗药物。这些药物的出现不仅改善了SMA患儿的预后，也让患儿家属更关注患儿的喂养和营养问题。
　　在世界肌肉协会（WMS）2022年会上，目前唯一获批的SMA口服治疗药物利司扑兰治疗1-7月龄1型SMA患儿36个月的研究数据（FIREFISH研究）引起了广泛关注：接受利司扑兰治疗24-36个月后，大多数患儿能够维持吞咽和经口喂养功能 [1]。
　　如果你知道在SMA的自然史中，所有＞12个月的1型SMA患儿均需辅助喂养[2]，那么你就能明白FIREFISH研究数据对SMA患儿及其家庭有多么重要的意义。
　　值一提的是，2023年1月18日，国家医疗保障局、人力资源社会保障部发布的最新公告显示，艾满欣®（利司扑兰口服溶液用散）被正式列入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022版）》 。
　　SMA患儿普遍存在吞咽和营养问题
　　1型SMA是最常见和严重的SMA亚型，肌肉无力通常在患儿出生到6个月期间就很明显。1型SMA的表型对患儿的营养状况和整体健康有着很大影响，而患儿的营养状况反过来又会影响患儿的生存和生活质量。
　　＂以前，国内对SMA营养问题关注得比较少，因为大家都把焦点放在药物治疗或者是康复治疗上面。但是这两年大家对营养问题的关注程度变高了，很多家长开始寻求医生的帮助。＂中南大学湘雅医院儿科主任彭镜教授告诉奇点网。
　　美国犹他大学医学院神经内科团队，曾经分析了47名1型SMA患儿（中位年龄9.8月）的饮食记录及体重等信息，发现有26%的患儿达到了发育迟缓的标准，而且与健康同龄儿童相比，1型SMA患儿脂肪量更高，但瘦体重较低[3]。
　　此外，他们还发现1-3岁SMA患儿的平均热量摄入仅为同龄儿童的67%，这意味着1型SMA患儿的热量需求可能低于同龄健康儿童[3]。他们认为，这些情况增加了SMA患儿营养过剩、营养不足和缺乏关键营养素的风险。
　　1型SMA患儿的营养问题[3]
　　＂罹患1型SMA的孩子，在吞咽和胃肠道的蠕动、排空等方面都会出现一些问题，如果这些问题没有处理好的话，他们肯定会出现营养问题。＂彭镜教授说，＂罹患2/3型SMA的孩子，尤其丧失独走能力者，很容易发生肥胖，而体脂含量太高或者BMI太高一方面会对他们的心肺功能产生不利影响，另一方面还有可能会加重他们脊柱侧弯的程度，进而影响运动功能。＂
　　对于营养的控制和评估，彭镜教授表示，＂可以经口喂养的患儿虽然能够自己控制饮食，但是最好每3-6个月找医生评估一下他们的营养状况；对于那些不能经口喂养（鼻饲或胃管）的患儿来说，需要医生有针对性地制定一个营养计划，并定期调整。＂
　　不难看出，吞咽问题是影响SMA患儿营养状况的关键因素。在今年WMS年会上还发布了一项针对2/3型SMA患者、照料者和医疗保健专业人员（HCP）的访谈研究，以了解SMA患者的吞咽问题。结果发现，需要更长时间咀嚼食物以使其更容易吞咽是2/3型SMA患者最经常出现的症状之一，HCPs也表示SMA患者常经历吞咽食物困难、吞咽时咳嗽和吞咽无力等问题[4]。
　　2/3型SMA患者常出现吞咽问题
　　目前的研究发现，SMA患儿吞咽困难与咬合损伤和下颌力量弱、最大咬合力较低[5]，颅面畸形和头部姿势不佳[6]，以及张口程度受限和颈部伸肌异常[7]等多种因素相关。彭镜教授也表示，＂其实每一种SMA亚型的患儿都存在一定程度的吞咽问题，而这个问题与延髓功能是密切相关的。＂
　　德国柏林夏里特医学院团队开展的一项前瞻性、非干预性观察研究也发现，对于1型和2型SMA患者而言，改善延髓功能是他们对治疗最大的期望之一[8]。
　　唯一小分子口服药物利司扑兰有效改善SMA患儿的延髓功能
　　目前在全球范围内已经有三种治疗SMA的疾病修正治疗（DMT）药物获批，利司扑兰是唯一一个口服小分子药物，那这个药物对SMA患儿延髓功能的改善作用如何呢？
　　FIREFISH研究是一项在1-7月龄1型SMA患儿中开展的开放标签国际多中心临床研究，它分为两部分：第一部分为剂量探索性研究，第二部分为疗效和安全性的确证性研究。据了解，FIREFISH研究也是到目前为止唯一有中国患者参加的针对1型SMA的国际多中心临床研究。
　　去年6月，FIREFISH研究第二部分12个月的数据登顶《新英格兰医学杂志》[9]，证实利司扑兰治疗12个月后，29%（12/41）的患儿实现无支撑独坐至少5秒，达到了主要研究终点。要知道，未经治疗的1型SMA患儿，预期无法实现无支撑独坐。此外，该研究也发现，利司扑兰可有效延长1型SMA患儿的生存，保留吞咽和进食等重要功能。
　　前不久，FIREFISH研究第二部分24个月的数据在著名医学期刊《柳叶刀·神经病学》杂志发表[10]，表明接受利司扑兰治疗24个月患儿无支撑独坐至少5秒的比例提升到61%（25/41），93%（38/41）的患儿仍存活，83%（34/41）的患儿实现无事件生存（即无永久通气下存活），这再次证明了利司扑兰在改善1型SMA患儿运动功能和生存方面的疗效。
　　利司扑兰治疗24个月，持续改善患儿运动功能和生存
　　＂正如我们在前面提及的，在自然病史中，1型SMA患儿在4个月左右就开始丧失自主吞咽能力，而FIREFISH研究第二部分24个月的数据表明，在存活的患儿中92%还保留了经口进食的能力。＂彭镜教授说，＂这个数据是很好的，因为保留吞咽功能对孩子正常的体重增长，减少肺部感染和吸痰次数，减轻护理者照看难度等都是有帮助的。＂
　　利司扑兰治疗24个月，大多数存活患儿维持吞咽和进食能力
　　在今年的WMS大会上，再次展示了FIREFISH研究第一部分和第二部分36个月数据的汇总分析[1]。研究数据表明，利司扑兰治疗24-36个月，大多数1型SMA患儿能够继续维持吞咽和经口喂养功能。对比自然史，所有＞12个月的1型SMA患儿均需辅助喂[2] 。
　　利司扑兰治疗24-36个月，大多数1型SMA患儿能够维持吞咽和经口喂养功能
　　＂FIREFISH研究表明，利司扑兰在改善延髓功能、改善和保留吞咽能力等方面的效果还是挺好的。＂彭镜教授表示，＂举个例子来讲，有SMA患儿家长提到孩子治疗前吃一顿饭要两到三个小时，治疗后只需要半个小时，这种改善对于照料者而言是能切实感受到的。＂
　　SMA治疗领域研究未来可期
　　近年来越来越多的研究表明，DMT药物治疗SMA的效果与治疗时机密切相关，治疗得越早，患儿预后越好。因此，症状前SMA筛查就显得格外重要。
　　＂对于SMA这种早期可治的遗传病，新生儿筛查对他们来说是意义非凡的。＂彭镜教授说，＂等到呼吸等功能出现问题再来治疗挺可惜的。正因为如此，新生儿筛查也是我们今明年的工作重点之一。＂
　　正如彭镜教授所言，对于SMA患儿而言，这是一个非常好的时代，SMA的治疗正经历翻天覆地的变化，疾病从不能治到可治，药物从不可及到可及。
　　相信未来随着科学技术不断进步，SMA患儿的生活可能会进一步接近正常儿童生活。
　　彭镜教授还向奇点网透露，目前她们的研究团队正在开展SMA疾病预后标志物的相关探索，例如疾病病程、基因表型差异、血液/脑脊液标志物以及电生理标志物（如CMAP）等。如果能够厘清这些标志物与DMT治疗反应的关联，将对未来进一步指导SMA治疗预后非常有帮助。
　　参考文献：
　　[1].Servais L, Baranello G, Boespflug-Tanguy O, et al. P.109 FIREFISH Parts 1 and 2: 36-month safety and efficacy of risdiplam in Type 1 spinal muscular atrophy (SMA). Presented at the 27th International Annual Congress of the World Muscle Society, Halifax, Canada, October 11-15, 2022.
　　[2].Finkel RS, McDermott MP, Kaufmann P, et al. Observational study of spinal muscular atrophy type I and implications for clinical trials. Neurology. 2014;83(9):810-817.
　　[3].Poruk KE, Davis RH, Smart AL, et al. Observational study of caloric and nutrient intake, bone density, and body composition in infants and children with spinal muscular atrophy type I. Neuromuscul Disord. 2012 Nov;22(11):966-73.
　　[4].Gassner O, Runge S, Braid J, et al. P.40 The importance of bulbar/respiratory symptoms in spinal muscular atrophy: results from interviews with patients, caregivers and healthcare providers. Presented at the 27th International Annual Congress of the World Muscle Society, Halifax, Canada, October 11-15, 2022.
　　[5].Granger MW, Buschang PH, Throckmorton GS, Iannaccone ST. Masticatory muscle function in patients with spinal muscular atrophy. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 1999;115(6):697-702.
　　[6].Messina S, Pane M, De Rose P, et al. Feeding problems and malnutrition in spinal muscular atrophy type II. Neuromuscul Disord. 2008;18(5):389-393.
　　[7].Wadman RI, van Bruggen HW, Witkamp TD, et al. Bulbar muscle MRI changes in patients with SMA with reduced mouth opening and dysphagia. Neurology. 2014;83(12):1060-1066.
　　[8].Meyer T, Maier A, Uzelac Z, et al. Treatment expectations and perception of therapy in adult patients with spinal muscular atrophy receiving nusinersen. Eur J Neurol. 2021;28(8):2582-2595.
　　[9].Darras BT, Masson R, Mazurkiewicz-Bełdzińska M, et al. Risdiplam-Treated Infants with Type 1 Spinal Muscular Atrophy versus Historical Controls. N Engl J Med. 2021;385(5):427-435.
　　[10].Masson R, Mazurkiewicz-Bełdzińska M, Rose K, et al. Safety and efficacy of risdiplam in patients with type 1 spinal muscular atrophy (FIREFISH part 2): secondary analyses from an open-label trial. Lancet Neurol. 2022;21(12):1110-1119.
　　本文作者丨BioTalker