单碳原子从N不饱和酰胺

　　单碳原子从N-杂环碳烯转移到α,β-不饱和酰胺
　　文章出处：Miharu Kamitani, Bunta Nakayasu, Hayato Fujimoto, Kosuke Yasui, Takuya Kodama, Mamoru Tobisu. Single-carbon atom transfer to α,β-unsaturated amides from N-heterocyclic carbenes. Science 2023, 379, 484-488.
　　摘要：有机合成中缺乏单碳原子转移反应，部分原因是在标准液相条件下缺乏原子碳源。谢谢在这里报道N-杂环碳烯可以作为原子碳供体通过损失的1,2-二亚胺部分。该策略适用于单碳原子向α,β-不饱和酰胺的转移，通过一次操作形成4个单键到一个碳中心，将α，β-不饱和酰胺转化为同源γ-内酰胺。
　　单碳同源反应，即碳链或碳环被一个单碳单元扩展，是多种天然产物、药物和功能材料合成的基础。尽管迄今为止已经开发了几种用于同源反应的C1试剂，但最简单的C1源原子碳还没有在合成环境中转移，因为缺乏在常规溶液相中生成它的实用方法。这样的原子碳源可以在一个碳中心一步形成四个键(图1A)。这种特殊类型的转变以后被称为单碳原子掺杂(SCAD)反应。事实上，据报道，SCAD反应是通过物理方法产生的小有机分子与原子碳的反应，如电弧放电、交叉分子束碰撞和激光光解。例如，电弧生成的碳原子与叔丁基苯(C10H14)反应生成3-甲基-3-苯基-1-丁烯(C11H14)和1,1-二甲基林丹(C11H14)，其中四个键在引入的碳周围形成(图1B)。虽然已经对物理生成的碳原子的反应性进行了大量的研究，但由于需要特殊的设备以及裸碳原子极短的寿命，限制了这些方案在实际合成目的中的使用。因此，如果要实现合成上有用的SCAD反应，开发合适的原子碳的合成等价物是必不可少的。事实上，据报道，一些有机分子，如亚硫酸碳和重氮四唑，可以通过热分解或光化学分解生成原子碳(图1C)。然而，在物理方法的情况下，这些分子产生裸原子碳(或相关的高活性碳物种)，从而使使用这些分子的SCAD反应无选择性和低产率。二卤代烃可以通过两步序列作为碳原子的等价物。因此，通过二卤环丙烷化，将原子碳整体插入烯烃双键以形成同源的烯，然后对所得的1,1-二卤环丙烷进行还原处理是可能的；这一过程被称为Doering-LaFlamme等位基因合成(图1D)。虽然这两步方案代表了正式的SCAD反应，但该方法仅限于合成从1,1-二卤环丙烷衍生的化合物。作者在这里报道了N-杂环碳烯(NHCs)可以用作原子碳当量，由其与1,2-二亚胺连接的非键碳的极限共振结构表示(图1E)。在NHC的作用下，单个碳原子被控制掺杂到α,β-不饱和酰胺中成为可能，其中NHC的2位的碳被并入形成同源的γ-内酰胺，并在一个碳中心形成四个σ-键(图1F)。
　　图1
　　作者之前报道了NHC1催化的Truce-Similes型重排，在该重排中，NHC1通过亲核芳香族取代酰吡啶中间体，介导α,β-不饱和酰胺化合物1a转化为肉桂酸化合物2a (图2a)。在考察NHC结构对该重排反应的影响过程中，作者观测到以NHC2为催化剂时γ-内酰胺化合物3a的生成。当化合物1a用1倍当量的NHC2在氟化铯(CsF) (2倍当量)存在于甲苯中，在160 oC下处理12小时时，γ-内酰胺化合物3a的产率为52%。通过对化合物1a (C11H13NO)和3a (C12H13NO)分子式的比较，高分辨率质谱(HRMS)证实了SCAD的发生。在该反应中，1,2-二亚胺化合物4a也以55%的产率生成，这表明NHC2的C2碳作为原子碳当量。进一步筛选NHCs发现，使用N-烷基取代衍生物提高了化合物3a的产率，其中环己基取代衍生物NHC5是作者检测的NHCs中最有效的(3a的分离产率为93%) (图2B)。至于碱，碳酸钠(Na2CO3)或叔丁醇钠(NaOtBu)的效果要差得多(产率分别为0和15%)。当使用预先制备的游离NHC5时，反应也在没有CsF的情况下进行(产率为53%)。在较低温度下的反应可以通过延长反应时间实现(在140 oC反应24小时的产率为83%，在120 oC反应72小时的产率为49%)。用13C标记在C2位置的NHC5进行化合物1a的反应，得到的3a产物C5位置含有13C，13C核磁共振(NMR)谱证实了这一点(图2C)。这一观测结果明确地证实，被并入化合物3a的碳原子来自NHC5的C2位点。考虑到整个转化过程涉及5个单键(2个C-H键和3个C-N键)的裂解和5个单键(2个C-C键、2个C-H键和1个C-N键)的形成，在这种条件下，多个事件发生的效率很高。
　　图2
　　这种SCAD反应可用于将各种α,β-不饱和酰胺转化为相应的γ-内酰胺(图3A)。卤素包括溴化物(化合物1b、1c和1d)、氟化物(化合物1e和1j)和氯化物(化合物1f)在这些条件下是兼容的，这使得直接获得含有这些基团的γ-内酰胺成为可能。用X射线晶体学明确地确定了化合物3b的结构。据报道，含有邻位Br基团的酰胺化合物3d在使用N-芳基取代NHC时，在Br位点发生SNAr，突出了在反应过程中使用的NHC性质的深刻影响。虽然苯乙烯部分可以对NHCs反应，但化合物1l的反应通过向α,β-不饱和酰胺部分添加NHC选择性地提供了相应的内酰胺化合物3l。除了苯衍生物外，π扩展类似物也可以成功地用作迁移芳基，例如形成联苯(化合物3k)-、萘(化合物3m)-和芴基(化合物3n)-取代内酰胺。虽然含有末端烯烃和内部烯烃的底物都没有发生碳原子掺杂反应，但在α-位置有取代基的烯烃(即图3A中的R’)被发现是相容底物。例如，乙基取代酰胺化合物1o成功地参与了该反应，生成相应的内酰胺化合物3o，产率为81%。对于氮上的取代基，一系列基团，如异丙基(化合物3p)、苄基(化合物3q)和对甲氧基苄基(化合物3r)是相容的。这种碳原子掺杂反应操作简单，通过在密封管中加热酰胺化合物1a和商业上可用的NHC5·HBF4 (HBF4 = 四氟硼酸)和甲苯中的CsF的混合物，可以实现克级合成内酰胺化合物3a (图3B)。虽然γ-内酰胺本身是有价值的基元，但它们也可以通过经典的有机反应进一步衍生成各种有用的化合物。根据所使用的还原剂，吡咯和哌啶可从化合物3a轻易获得。由于化合物3a中与氮原子相连的C-H键α是相对酸性的，一个额外的取代基可以通过脱质子化/烷基化序列很容易地引入到这个位置，例如化合物7的形成。这种SCAD反应也可用于复杂生物活性分子的后期细化(图3C)。氨基葡糖苷酰亚胺(一种芳香化酶抑制剂)的衍生物1s可以以96%的产率转化为相应的γ-内酰胺衍生物3s，证明了这种SCAD反应在复杂环境中的实用性。
　　图3
　　酰胺化合物1与NHC反应生成γ-内酰胺化合物3的可能反应途径如图4A所示。该反应由NHC在化合物1上加成1,4引起，随后发生1,2-质子移位，形成了ylide中间体I。ylide I作为碳离子等价物，其β-碳具有足够的亲核性，可以攻击氮上芳香环的ipso碳，从而通过SNAr反应导致1,4-芳基迁移。所得到的中间体II含有一个氮阴离子，该阴离子随后在垂坠的咪唑部分上添加，生成螺旋中间体III。据报道，丙烯酰胺衍生物与1,2,4-三唑基NHC反应形成了类似的螺旋体化合物。螺旋中间体III随后坍塌生成γ-内酰胺化合物3和1,2-二亚胺化合物4，通过羰基α和β位置的氢正式转移到螺旋碳上，并裂解两个C-N键。为了验证ylide I的中间性，作者独立制备了ylide I的质子化形式咪唑盐化合物8，并将其暴露在反应条件下(图4B)。结果，γ-内酰胺3g实际上以34%的产率形成(其中66%的化合物8被回收)，这支持了ylide I参与了这个SCAD过程。为了验证中间体II和III的形成，接下来研究了α,β-不饱和酰胺化合物9与NHC的反应，希望能直接生成类似II的中间体(即II’)并形成内酰胺产物。当化合物9用1倍当量的NHC5处理时，γ-内酰胺化合物10的产率为39% (图4C)。这一结果表明，中间体II’参与了化合物9向化合物10的转化，该中间体II’应该是通过NHC加入化合物9，然后进行质子转移形成的。此外，在化合物9的反应中，用NHC2代替NHC5，可得到14%的环酰亚胺化合物11和10。这一观测结果支持spiro中间体III’的中间性，该中间体易水解形成化合物11。进行了氘标记实验，以进一步了解螺旋中间体III分解为化合物3和4的机制(图4D)。当酰胺化合物1a-d5 (其中乙烯基氢和α-甲基被氘原子标记)暴露在NHC5的典型反应条件下时，同样得到γ-内酰胺3a。虽然氘在相对于氮原子的α-位置被合并，但氘的含量随着反应的进行而下降，1H NMR谱证实(2小时为58%的D，12小时为31%的D)。在另一个实验中，当非标记化合物3a、NHC5·HBF4和CsF在D2O存在下加热时，氮的α-位置的氢完全被氘原子取代，从而证明在所使用的反应条件下，该位置的氢/氘(H/D)交换是快速的。因此，作者得出结论，化合物1a中的乙烯基质子转移到内酰胺化合物3a中的亚甲基上，然后由于与微量内源水的快速H/D交换，表观氘含量下降。
　　图4
　　作者在本研究中证明，在合成有机反应中，常见的NHCs可以作为原子碳当量。该策略允许将单个碳原子可伸缩掺杂到α,β-不饱和酰胺中，从而通过在一次操作中形成四个单键来形成同源内酰胺。