多个相邻CH键的光电催化氧化

　　多个相邻C-H键的光电催化氧化
　　文章出处：Tao Shen, Yi-Lun Li, Ke-Yin Ye, Tristan H. Lambert. Electrophotocatalytic oxygenation of multiple adjacent C-H bonds.   Nature     2023  ,   614  , 275-280  .
　　摘要：含氧官能团在复杂的小分子中几乎无处不在。通过连续的C-H键以选择性的方式同时氧化形成多个C-O键是非常可取的，但这在很大程度上是生物合成的范围。通过合成的方法进行多次同时的C-H键氧化反应是一个挑战，特别是因为过度氧化的风险。在这里，作者报道了两个或三个相邻的C-H键通过脱氢和氧化的选择性氧化，使简单的烷基芳烃或三氟乙酰胺转化为相应的二或三乙酰氧基酸酯。该方法通过强氧化催化剂的重复操作来实现这种转化，但条件是有足够的选择性，以避免破坏性的过氧化。这些反应是通过光电催化来实现的，这是一种利用光和电的能量来促进化学反应的过程。值得注意的是，明智的酸的选择允许选择性合成二氧或三氧产物。
　　大多数复杂分子包含由碳氧(C-O)键组成的官能团。合成这类分子的一个特别有吸引力的策略是将相对惰性的碳-氢键(C-H)转化为C-O键，这种键在简单前体分子中普遍存在，这个过程被称为C-H氧化。自然界在合成大量次生代谢产物时采用了这种策略，例如抗疟疾药物青蒿素(图1A)，通过使用酶来实现C-H键之间的选择性，否则很难区分。化学家发现很难概括这种策略，因为位点选择性的挑战和过度氧化的风险，这可能导致不希望的羰基产物或碳-碳(C-C)键断裂(图1B)。然而，在复杂环境下实现可控、位点选择性的C-H氧化反应方面已经取得了巨大进展。然而，同时氧化多个C-H键仍然非常困难，特别是当这些键彼此相邻时，过度氧化的风险非常严重。因此，面临的挑战是开发一种化学策略，既要有足够强的氧化作用来产生多次C-H氧化，又要有足够的选择性来避免底物的过度氧化。
　　最近，一些具有挑战性的氧化反应已经通过光电催化(EPC)的选择性方式实现，这是一种利用电化学和光化学能量促进反应的过程。作者已经证明，三氨基环丙烯离子(TAC+)可以作为一种强大的光电氧化催化剂(图1C)，实现一系列的C-H键功能化和其它转化。在这些反应中，TAC阳离子(TAC+)在电解池中以相对较低的阳极电位(相对SCE为1.26 V)被氧化，产生深红色的TAC自由基(TAC•2+)。虽然这种物质本身不足以氧化底物，但当光激发时，它会成为强氧化剂(TAC•2+*，相对SCE为3.33 V)。因此，含有TAC+的电解池的辐照可以通过单电子转移(SET)氧化活性较差的底物，产生相应的自由基阳离子，这是一种高度活性的中间体，可以导致许多有利的反应结果。在此之前，作者证明了TAC电催化可以实现烷基芳烃附近C-H键的二胺化，合成二氢咪唑产物。考虑到多氧分子在自然界和药物活性化合物中无处不在，一步完成两个甚至三个连续的C-H氧化的方法将是非常有趣的。
　　作者假设TAC EPC可以提供一种独特的策略，以实现这种具有挑战性的转化，使用廉价的乙酸(AcOH)作为氧源。具体来说，作者推断，在适当的EPC条件下，在AcOH存在的情况下，具有氧化还原活性取代基(如芳烃或胺衍生物)的底物(化合物1)可以转化为单氧中间体化合物2。在酸性消失模态条件下，化合物2可以缓慢、可逆地消除生成烯烃化合物3。由于与氧化还原活性取代基结合，该烯烃易于进行第二轮EPC氧化，形成二氧加合物4。此外，作者推断，这些消除/氧化步骤与另一个相邻的C-H键的迭代可能导致难以捉摸的三氧化产物，如化合物6。在这里，作者报道了烷基芳烃和三氟乙酰胺的两个或三个相邻C-H键的可控氧化的这一提议的实现。
　　图1
　　在优化条件下，采用催化TAC + ClO4- (8 mol.%)在乙酸(AcOH)、乙酸酐(Ac2O)、以及以四氟硼酸四乙基铵(Et4NBF4)为电解质的二氯甲烷(CH2Cl2)中的强酸(支化底物为三氟乙酸[TFA]或未支化底物为三氟甲磺酸[TfOH]) (图2)。该反应在不分离电解池(碳布阳极，铂板阴极)中进行，在两盏紧密型荧光灯[CFL]的恒电流(5 mA)照射下进行。
　　这些条件影响了不同功能支链和不支链烷基芳烃的近C-H双氧化反应(图2)。在最简单的情况下，乙苯以58%的产率转化为二乙酸化合物7。对于某些底物，通过水解得到1,2-二醇产物，如化合物8。非对映比(dr)通常在不同程度上有利于抗异构体。正戊基苯的二羟基化反应生成1,2-二醇化合物9，它是β -分泌酶2 (BACE2)抑制剂的已知前体，产率为68%，dr为2.3: 1。有趣的是，产物10具有更长的烷基链，产率更高(78%)，非对映选择性更高(4:1)。在芳烃上以溴取代基生成的二醇化合物11效率较高。同时，一个三氟乙酰胺取代基被容纳在化合物12的生成中，产率很好，但dr几乎完全被侵蚀了。有趣的是，在反应条件下，4-乙基甲苯被氧化形成加合物13，其中乙基为近氧化，甲基为双氧化。产物14-20显示了该反应官能团相容性的宽度，它很容易容纳卤代烷(化合物14)、乙酰氧基(化合物15)、碳甲氧基(化合物16)、亚胺(化合物17)、醇(化合物18)、羧酸(化合物19)和氨基(化合物20)取代基。碳甲氧基优先形成了合成非对映异构体化合物16，而游离羧酸的存在导致内酯产物19。二甲氨基显然大大减慢了反应速率，因为二乙酸化合物20的分离产率只有22%，而单乙酸产物，作者认为是化合物20的前体，在45%的产率中形成。产物21和22，它们附近的C-H键都是苯基的，也可以得到。另一方面，生成了环加成物23和24，其中只有一个苯基位置发生反应。还可以提供二乙酸联苯化合物25和几种异芳烃产物26-28。虽然醋酸是最方便的供氧体，但也可以使用甲酸或丙酸和酸酐来获得替代酯化合物29和30。有趣的是，产物29主要的同分异构体是syn。
　　除了未支化的底物外，苯酰基支化的底物在较弱的酸(TFA)的作用下很容易参与转化。因此，从异丙烯衍生的产物31及其卤代类似物32的产率分别为72%和92%。氧化敏感的苯三氟乙酰胺或醇功能被证明是相容的，导致加合物33和34的产率良好。二芳基乙烷基材也能有效地与原料产物35和36反应。有趣的是，这个反应似乎并不倾向于叔苯基C-H键。在对伞花烃的反应条件下，得到的37和38的数量几乎相等。此外，一个具有两个β-C-H氧化位点的底物可以产生几乎相等的化合物39和40。另一方面，β分支的底物导致了化合物41的生成。同时，环烷烃底物导致产物42和43的合成产率为36%。作者还观测到，某些异芳底物也可以通过这些反应产生(化合物44-49)。
　　图2
　　据作者所知，没有报道在单一反应瓶内连续的C-H三氧化。沿着这些思路，作者假设自己提出的机制可以被扩展，以提供这种难以捉摸的转换的第一个例子。因此，由于E1型的消除被认为是该化学过程中的一个关键步骤，作者推测分枝底物比非分枝底物更具有电离能力，可能在初始的双氧化反应后更容易被进一步氧化。在实践中，作者发现，通过使用较强的TfOH酸与这类底物，作者能够实现第三次C-H氧化，从而导致三个连续的C-H键的新型三氧化(图3)。
　　一系列的底物被证明适合这种转变。例如，异丙烯以61%的产率转化为三乙酸化合物50，卤代异丙烯生成三乙酸化合物52-54。后者被证明适合于制备规模反应(1.86 g)。具有给电子取代基(化合物54-55)或吸电子取代基(化合物56)的产物可以以中等产率获得。有趣的是，对伞花烃与TFA作为酸的产物的混合物(见图2)，在TfOH存在的情况下产生了良好的三乙酸化合物57(51%)的产率。同样，产物58含有潜在的不稳定酸叔丁基取代基，分离产率为37%。1,1-二苯乙烷氧化生成三乙酸酯化合物59，这是由甲基的双重氧化产生的。作者还探讨了异丙基以外烷基的反应。例如，从2-丁基-(化合物60)，3-戊基-(化合物61)和4-庚苯(化合物62)衍生出的三氧化产物的产率适中或良好，对溴苯基产物63也是如此。绳结羰基、烷基溴和乙酰氧基的存在导致产物64-66被证明是可行的。此外，环状底物以44%的产率转化为加合物67。同时，作者发现1,4-二苯基丁烷经过1,2,3-三乙酰氧基化反应，以33%的产率下得到化合物68。作者还研究了异芳化合物的反应，包括吡啶(化合物69)，苯并呋喃(化合物70)，呋喃(化合物71和72)，噻吩(化合物73-75)，吖啶(化合物76)和香豆素(化合物77)。这些化合物可以是三氧化合物，在某些情况下甚至是四氧化合物(化合物72，74和75)。
　　图3
　　虽然芳烃环在有机分子中很常见，因此提供了启动氧化化学的有用手柄，但作者试图通过探索氧化还原活性取代基来扩大这一策略的效用。为此，作者发现三氟乙酰胺也可以经历多次邻近C-H氧化(图4A)。例如，三氟乙酰胺哌啶化合物78以56%的产率转化为三乙酸化合物79，非对映体的混合物为10: 1: 0.6。单晶X射线分析证实其主要立体异构体为顺式、反式。另外，化合物80-83的烷基化哌啶衍生物具有良好的非对映选择性，优先作为反式、反式异构体。同时，在α-碳取代率较高的情况下形成了三乙酸酯化合物84和85。值得注意的是，X射线分析显示化合物84的主要异构体是全顺式立体化学。这些化合物是杂糖的例子，是单糖的类似物，其中环氧被氮原子取代。许多氮砂糖是天然存在的，部分原因是它们具有糖苷酶抑制剂的作用。一个双环三氟乙酰胺在氮环取代较少的位置上进行了三氧化，加合产率为44%，非对映选择性为16: 1。没有γ-C-H键的底物导致二乙酸酯化合物87和88的形成，几乎没有立体化学偏好。另一方面，具有γ-C-H键的吡咯烷三氟乙酰胺只生成二乙酸酯化合物89。最后，在无环底物的反应下，以43%的产率得到双乙酸化合物90。
　　为了进一步证明这种新型过氧化反应的实用性，作者将其应用于一系列更复杂的生物相关结构的衍生化(图4B)。在作者的标准条件下，作者实现了香料和香精剂天乐内酯的简单氧化，在小范围内提供类似物化合物91的82%的产率，或在大范围内提供69%的产率(2.5 g，10 mmol)。此外，sigma (σ)受体激动剂化合物92的类似物和与非甾体抗炎药氟比洛芬化合物93相关的氟联苯结构也通过该程序生成。此外，化合物94和95，代表维甲酸受体激动剂化合物40的二氧和三氧类似物，合成有效产率分别为58%和41%。有趣的是，当底物96，一种抗抑郁药物舍曲林的修饰版本进行12-电子氧化，以47%的产率产生二乙酸酮化合物97。此外，8-、10-和12-电子氧化得以实现，分别生成四乙酸、五乙酸和六乙酸产物98-100。
　　图4
　　在一次操作中实现多个连续的C-H氧化有助于简化复杂分子的合成。例如，抗真菌剂genaconazole (化合物103) 已知可从化合物102中获得，化合物102本身由二氟苯乙酮化合物101制备，分8步，总产率为8%。在作者的三氧化过程中，作者能够在3步内从化合物101制备化合物102，总产率为44%。此外，作者已经证明了从哌啶化合物104 (R = COCF3)到糖苷酶抑制剂化合物106的后期中间体azsugar衍生物105，可以在一个光电催化步骤中合成。之前从化合物104到化合物105 (R = CO2Me)的路径需要5个单独的步骤。类似地，在对硝基苯乙酸中合成香草酸受体配体的中间体，以前用5步多制得，产率为11%，现在用4-苯胺只用3步就合成了，使用三氧化程序，总产率为42%。这些序列突出了合成效率的显著提高，可以通过多个C-H键同时功能化来安装几个官能团来实现。