Enhertu泛瘤种治疗获进展，超强优势下国内ADC如何接招？

　　ADC重磅药物Enhertu（DS-8201）在最新临床试验中对多种实体瘤显示出积极结果，近日再度引发市场关注。
　　而出于对ADC行业前景的乐观预期，MNC(跨国药企)已纷纷落子布局，辉瑞日前宣布与ADC平台公司Seagen达成430亿美元的交易，创造了该领域最大收购纪录。
　　一方面是市场前景备受看好，另一方面，Enhertu的领先优势呈进一步扩大之势，未来ADC药物市场究竟会是百家争鸣还是一家独大？国内ADC企业又有怎样的发展空间？
　　ADC龙头易主几成定局
　　ADC药物属于抗体类药物，由抗体、连接子和载药三部分组成，其中抗体部分用于对肿瘤精准靶向，连接子保障ADC药物在血液中良好的稳定性以及精准的释放，载药部分相对于单抗药物进一步加强了肿瘤的杀伤能力。这三个组成部分共同构成了ADC药物集化疗药物杀伤力和精准疗法特异性于一身的特点，能在增大化疗药物治疗窗口的同时，加强精准疗法的杀伤力，从而提高抗肿瘤药物的治疗指数。
　　第三代ADC药物Enhertu于2019年上市后，凭借突破性的药物设计理念，在HER2阳性乳腺癌治疗领域取得了颠覆性的临床效果，是目前唯一一个在先前接受过化疗和抗HER2疗法治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，显示出相比化疗显著延长总生存期的HER2靶向疗法。
　　华安证券医药首席分析师谭国超对第一财经表示，疗效上，DS-8201组mPFS（中位无进展生存期）=25.1个月，优于罗氏Kadcyla（T-DM1）的7.2个月；DS-8201组患者总生存率94.1%，优于T药的85.9%。并且随着该药在胃癌、NSCLC显示优异表现，不断拉高人们对ADC这一技术路径的认知。
　　2022年，Enhertu的销售金额达到了12.38亿美元，同比增长190%，跃升至全球ADC药物第三位。
　　随着Enhertu在HER2泛瘤种治疗方面取得新的积极临床数据，其成为新一代ADC药物龙头或已是大势所趋。
　　3月7日，阿斯利康和第一三共宣布，在最新的II期临床试验（DESTINY-PanTumor02）中，Enhertu达成客观缓解率和缓解持续时间这两项疗效终点，并在重度预处理患者的多种HER2表达的晚期实体肿瘤中表现出持久反应，入组患者癌症种类包含胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和罕见肿瘤。
　　据了解，HER2阳性比例高的癌种主要包括：乳腺癌大约20-30%；胃癌约10-30%；食道癌约17%左右；卵巢癌约20-30%；子宫内膜癌约21-47%；肺癌约20%；膀胱癌占12%等。可以看到，此次Enhertu临床试验涵盖了其中大部分瘤种。
　　查理投资投资总监李一丁对第一财经表示，此次试验数据意味着只要有HER2蛋白表达的癌症患者都可以从这款药物获益，明显降低死亡风险，提高生存期，＂这在癌症治疗领域是突破性的，Enhertu将成为新的‘不限癌种’的靶向疗法。＂
　　HER2靶点赛道最为拥挤
　　Enhertu可覆盖的实体瘤种类广泛，这对患者而言无疑是巨大福音，但对于同处于HER2靶点赛道的其他ADC药物而言，则意味着巨大的压力。
　　统计显示，目前全球范围内，处于活跃状态的ADC药物研发管线数量已超过600款，其中15款已经上市。HER2则成为ADC药物最为热门的靶点，仅在中国境内，进入临床试验或者上市阶段的HER2 ADC产品已达到25款。
　　李一丁表示，可以预见，Enhertu将会占据ADC在HER2药物领域的大部分市场，后来者只能在单个癌种进行突破或者治疗Enhertu耐药的患者，那市场空间会大大降低，＂Enhertu有多成功，其他ADC产品的压力就有多大＂。
　　压力之下已有不少公司选择退出该赛道。如国内较早布局ADC领域的东曜药业（01875.HK）3月17日宣布，将终止一款已处于III期临床的ADC药物的研发。据悉，该款药物同为HER2靶点，是公司向ADC CDMO领域转型后，仅剩的一款在研ADC药物，目前在国内ADC药物中研发进度靠前。
　　东曜药业在公告中表示，随着治疗HER2阳性乳腺癌相关的ADC药物市场竞争格局出现显著变化，公司认为其ADC药物TAA013未来在同类赛道产品的市场销售情况和潜在商业价值远低于早前预期，因此选择终止该药物的III期临床试验。
　　而作为全球首款ADC重磅药物，Kadcyla更早感受到了来自Enhertu的强大压力。Kadcyla是2013年上市的第二代ADC药物，销售金额于2018年突破10亿美元，市场份额一度超过50%。然而Enhertu碾压式的疗效使其迅速成为新的HER-2阳性乳腺癌二线疗法新护理标准，极大动摇了Kadcyla的行业龙头地位。
　　为应对挑战，罗氏2022年以来两度下调了Kadcyla的价格，降幅达到56.7%。虽然Kadcyla 2022年销售额依然达到20.80亿瑞士法郎（约为21.80亿美元），位居全球首位，但其同比增速已降至0.5%。
　　国内市场来看，谭国超认为，Enhertu是公认迄今乳腺癌最重磅的突破性药物，随着Enhertu今年在国内获批，罗氏的Kadcyla作为国内HER2阳性乳腺癌患者一线用药的格局即将被打破。
　　国产ADC谋差异化布局
　　Enhertu来势汹汹，但全球肿瘤治疗市场需求相当庞大，留给ADC药物潜在的市场空间依然非常可观。
　　市场研究机构弗若斯特沙利文称，2022年，全球ADC药物市场规模已达到76亿美元，预计未来将以超过30%的复合年均增长率持续快速增长，并有望在2030年达到638亿美元。
　　＂Enhertu的出现无疑是对其他同类适应症药品的打击，但不意味着该适应症失去开发的价值。＂谭国超认为，Enhertu相较于T药具有高细胞膜穿透性、高携带性优势，但也意味着它具有相对高的毒副作用，并且随着用药时间推进，患者不耐受等副作用无法避免，仍然需要新药的加入。
　　目前正在试验阶段的ADC类药物中，科伦博泰A166在HER2阳性实体瘤中整体ORR可达73.%，并且采用新型定点偶联技术，药代动力学具有优势，目前正在II期临床阶段；浙江医药/新码生物的ARX-788，在HER2阳性晚期患者的早期临床中ORR可达74%（DS-8201为60.9%），即将申报NDA。
　　一些HER2低表达的适应症也有相对不错的增长空间。谭国超表示，目前以吉利德Trodelvy为首的TROP2 ADC对三阴乳腺癌等有较为不错的疗效，ORR（客观缓解率）为35%，机构预测该产品销售峰值可达40亿美元；其他在研管线中，科伦博泰的同类药物可达到ORR=43.6%，未来该产品还可以在尿路上皮癌等晚期实体瘤中进行拓展；乐普生物MRG-002治疗HER2低表达乳腺癌ORR为 34.7%，治疗尿路上皮癌ORR总体达65%。
　　HER2之外，还有一些国内企业专注于Claudin 18.2等潜在治疗靶点。有研究显示，在70%~80%的胃癌患者和60%的胰腺癌患者的肿瘤细胞表面，都能检测到Claudin 18.2蛋白存在，是胃癌和胰腺癌极为理想的打击靶点。目前国内ADC企业在该靶点的研究处于全球领先水平，荣昌生物（688331.SH）、礼新医药相关产品都已经入II期临床试验阶段，且礼新医药、石药集团（01093.HK）和科伦药业（002422.SZ）均有这一靶点在研新药被海外企业引进。
　　李一丁认为，对HER2以外新靶点的探索会产生非常具有投资价值的企业，尤其是在所治疗适应症的领域中排进前三的最好或最快的药物都适合投资。