胰岛素100年我们何时能根治糖尿病？

　　2021年是胰岛素发现100周年。它的出现拯救了上千万人的生命，也影响了人们看待科学的方式。但胰岛素的出现并不是一场纯粹的胜利：它没有真正治愈糖尿病，后者至今仍是一种与痛苦相伴的慢性疾病。100年后，复杂的糖尿病管理、对并发症的担忧和不断增长的2型糖尿病患者数量，都对胰岛素的使命和能力提出了全新的挑战，而问题真正的解决之道，或许就隐藏在我们日复一日的生活之中。
　　对于世界医学界来说，2021年是一个值得郑重相待的年份： 100年前，一组加拿大科学家首次发现并提纯了胰岛素，使一种致命的疾病首次得以攻克。
　　2021年，世界对胰岛素的纪念包含双重意义。100年固然是人类记忆历史的重要节点，但对眼下正深陷于新冠疫情的世界来说，胰岛素还代表着人类如何与疾病抗争的观念和精神。它诞生于1921年，当时世界刚经历了一场夺去5000万人生命的大流感。活下来的人们意识到， 很多时候最终征服疾病的不是医学研究，而是免疫系统对病毒的适应——面对一些致命的严重疾病，科学和理性仍然束手无策。 但在无数次面对疾病的败仗中，仍然有一些研究者在坚持战斗，拯救了数以万计人的生命，并改变着人们看待科学的方式。发现胰岛素的故事就是一例。
　　1960年，查尔斯·贝斯特（右）与助手在多伦多大学实验室里工作
　　1919年春天，第一次世界大战结束，一位名叫弗雷德里克·班廷的28岁年轻人以军医的身份退伍，从法国回到加拿大。这个籍籍无名的年轻住院医师回故乡安大略省开了一间诊所，为补贴家用，又在西安大略大学谋得一份教职。
　　1920年10月30日晚，他在为学生备课时读到了明尼苏达大学教授摩西·巴伦的一篇论文。巴伦记录道， 在一些胰腺结石的案例中，由于石头完全阻塞了主胰管，所有负责分泌胰液的腺泡细胞都萎缩了，但是大多数胰岛细胞却完整存活了下来。
　　反复阅读文章，班廷意识到，自己可能发现了一些极不寻常的东西，他匆匆记下几行笔记： 糖尿病、胰岛结扎、分离内分泌液、排泄糖尿 。由于太兴奋，笔记上满是错别字。
　　如果想理解班廷的兴奋，我们还需要更多关于糖尿病的前情提要。
　　早在公元前1500年左右，古埃及医生就曾在医书中记载了一种症状为＂多饮多尿＂的疾病，同时代的古印度医生也曾描述有些病人的尿液会＂吸引大量的蚂蚁和苍蝇＂。而公元2世纪前后的古希腊医生卡帕多西亚的阿莱泰乌斯在书中如此描述糖尿病人的症状：＂这是一种可怕的疾病……肉和骨头不停地融化，变成尿液排出。（病人的）生命是短暂的、令人不快的和痛苦的……难以抑制的口渴、大量饮水和排尿、五脏六腑都被烤干了……病人受恶心、烦躁和干渴的折磨，会在短时间内死去。＂
　　纪录片《全球最佳饮食》剧照
　　漫长的几千年里，无数患者无意义地死去，人们始终找不到原因。 16世纪，西方医学家借鉴阿莱泰乌斯的记录，将现代糖尿病命名为diabetes mellitus——两个单词分别意为＂多尿＂和＂甜＂，仍然只是症状。
　　找不到病因，也就意味着无药可治，唯一能延续他们生命的是＂饥饿疗法＂。 医生们发现，通过严格甚至极端的饮食限制，可以令患者症状维持几个月不恶化。 而这样做的结果是，他们中的很多人最后都饿死在了医院里。
　　历史上第一个将胰腺和糖尿病联系起来的人是德国医生约瑟夫·冯梅林和奥斯卡·闵科夫斯基。1889年，他们在实验中摘除了实验狗的胰腺，发现它出现了多尿、糖尿等糖尿病典型症状。 他们猜测，人体胰腺当中应该具备某种可以降低血糖水平的物质；而糖尿病的病因，就是这种物质的消失。
　　它究竟是什么？1901年，美国病理学家尤金·奥培在解剖中发现，在胰腺正常的消化细胞外，还有一部分细胞控制着血糖的降低，此前，德国病理学家保罗·朗格汉斯在显微镜下观察到这些 ＂胰腺里的岛状细胞＂ 。于是在1916年，这种神奇的降血糖物质有了一个名字：胰岛素。
　　参与胰岛素试验的7岁女孩艾琳在注射胰岛素，她身后的两个女孩在调试给自己注射的剂量（摄于1954年）
　　但＂胰岛素＂是如此飘忽不定。人们无法通过吃胰腺的方式得到它，在提取实验里，只要胰腺一被捣碎，它就会失去效力，即使幸运地得到胰腺液，注入患者体内后也只能引起脓肿和发热——很多年后，人们才知道，那都是因为胰岛素的特殊性状： 作为一种蛋白质，它会被肠道消化酶分解，由于缺乏纯化技术，注射粗提液又会带来炎症反应 ……19世纪最初的那些黄金年代里，德国、美国、罗马尼亚……无数天才或疯狂的医生、科学家都致力于捕捉这种神奇而珍贵的液体，直到他们的生活被战争打乱。
　　如今，一种可能的方法降临在班廷的脑海中。他的计划是这样的， 通过结扎动物的胰管，让负责消化的胰腺细胞萎缩，再从存活的胰岛细胞中提取胰岛素。
　　一周后，班廷带着一股＂发现天才想法＂的劲头找到了多伦多大学医学院生理学系主任约翰·麦克劳德，后者是一所加拿大知名糖代谢实验室的负责人。在班廷的反复恳求下，1921年5月，约翰·麦克劳德准备回苏格兰过暑假时，把自己实验室的钥匙留给了班廷，同时还有为狗做胰管结扎的技术、一名叫查尔斯·贝斯特的助手和10只用于实验的狗。
　　1921年，弗雷德里克·班廷（右）与查尔斯·贝斯特和一只实验狗在多伦多大学医学楼顶上合影
　　一切进展顺利。7月30日，班廷和贝斯特从结扎狗身上获得的提取液在一只编号为92的糖尿病牧羊犬身上起效了。9月，当所有的实验狗（包括他们自己新买的那些）都快用完时，麦克劳德返回了多伦多。尽管对两个年轻人的实验数据充满质疑，但他还是加入了项目组。之后，他们放弃了前期结扎实验狗的方式，开始从附近的屠宰场收集牛胰腺，用酸化酒精来制备粗提液。
　　最后，正在多伦多大学进修、来自阿尔伯塔大学的生物化学家詹姆斯·科利普被邀请加入，负责粗提液的提纯工作，大大减轻了实验动物的炎症反应。 1921年底，他们终于得到了可以用于人体的纯净胰岛素——一种＂含有大量沉淀物的混浊浅棕色液体＂。
　　次年1月，一名叫莱昂纳多·汤普森的14岁糖尿病患者在多伦多总医院接受了第一支纯化胰岛素的注射，已经饿得奄奄一息的他坐了起来。经检测，他尿液中的糖和酮消失了。3个月后，他的体重从15磅增加到29磅。
　　1923年5月，班廷和麦克劳德获得了当年的诺贝尔生理学或医学奖，他们二人分别提出要和贝斯特与科利普分享荣誉。为了让更多人及时获得药物，班廷和伙伴们还以每人一美元的价格，将有关胰岛素及其制造方法的专利转让给了多伦多大学董事会，之后，多伦多大学与制药公司礼来达成非排他生产协议。满载着冰冻牛胰腺的卡车源源不断地从芝加哥列队开进工厂，经过工业化的分割、浸泡和提纯，到年底，礼来胰岛素的产量达到了每周10万单位。
　　发现胰岛素的故事是一个纯粹的科学故事，它体现了科学最让人尊敬的特质：好奇、合作、坚持，以及无私。 6月23日，美国《纽约时报》写道：＂许多人类顽固的敌人，意图毁灭人类的疾病，都被科学一一战胜了。糖尿病是最令人恐惧的疾病之一，最近它也被毁灭了。＂100年后再来看这段贺词，会发现1921年的《纽约时报》有些过于乐观了。 胰岛素确实是个伟大的发明，但治疗糖尿病的现实更为复杂。
　　血糖的麻烦
　　2019年的冬至，嘉嘉突然开始肚子痛，不想吃饭，母亲万红还以为是消化不良，但很快她的担心就转为恐慌：圣诞节第二天，嘉嘉吐出了吃下去的所有东西。当天紧急入院检查，她的血糖值是33.3毫摩尔/升，是标准空腹血糖值的5倍还多。医生说，嘉嘉得的是1型糖尿病，或者叫＂胰岛素依赖型糖尿病＂。 这是班廷他们发明胰岛素那会儿，人们唯一了解的糖尿病分型。
　　还好有胰岛素。医生观察着嘉嘉的身体反应，以最精细的剂量进行调整，监测血糖精确到小数点后一位。再加上补液和其他辅助治疗，终于扭转了嘉嘉本已急速恶化的病情。 和100年来所有接受胰岛素治疗的患者一样，嘉嘉的意识开始恢复，慢慢有力气说话，能坐起来，可以吃饭了。
　　但她作为糖尿病患者的生活才刚刚开始。
　　第一步是学会测血糖。旋开笔帽、安装针头、按压手指、迅速刺入，然后将血挤到试纸上，等待读数。这样的动作嘉嘉每天要经历7次，分别发生在三餐前后和睡前，6根手指轮流进行，以便获得精准读数。只有更精确地了解血糖，才能让它落在确定的区间之中。
　　嘉嘉每天需要注射4次，其中三次是餐前的速效门冬胰岛素，一次是睡前的长效甘精胰岛素，它们被设定好单位刻度，经一支不到4毫米长的针头穿过她腹部、大腿等处的肌肤皮层，按压注射，稍停10秒钟，然后在半小时或更久的时间内让血糖降低。
　　每日胰岛素用量数据4组、血糖值数据7组，万红把所有的数据记录在一个大本子上，再配合对照三餐精确到含糖量和卡路里的计算表，那些以百分比、小数点和复杂的单位所计量的数字汇总在大脑中， 争取以最小剂量的注射，达到最好的控糖效果。
　　一定要如此吗？万红不敢大意。 由于自体胰岛素绝对缺乏，1型糖尿病患者的血糖受外部因素影响极大 ，尤其是用餐后，如果没有胰岛素输入，他们的血糖会在极短时间内升至危险的峰值，而胰岛素过量，又将带来新的危险——低血糖可能导致颤抖和意识模糊，在极端情况下患者会癫痫发作、意识丧失，甚至死亡。
　　嘉嘉患糖尿病的604天里，万红始终小心拿捏着平衡之道。她看书、上网、听讲座，通过一切渠道学习糖尿病的知识，她甚至不再像其他妈妈一样在朋友圈里晒娃，而将一切精力转到了＂糖糖圈＂，一个专为＂1型糖友＂相互交流而设计的App。 在那里，她遇见了更多和嘉嘉一样的患者，他们大都起病自青少年，在不明原因的消瘦、腹痛和呕吐之后，开始终身与胰岛素为伴。 他们中的很多人并没有获得像嘉嘉这样的呵护。一位2003年的确诊患者说，由于没有接受规范的多针治疗，在漫长的青春期里，她记得自己总要在课堂上辛苦地忍住小便冲动，等待下课铃敲响。
　　纪录片《单一生食:三十天逆转糖尿病》剧照
　　100年后的今天，身处糖尿病世界之外的人们很难想象，这就是全球约4500万1型糖尿病患者的日常。 只有他们知道，胰岛素并没有真正治愈一切，它将糖尿病从一种致命的疾病变成了一种慢性疾病，艰难、琐碎、沉重、昂贵 ，一支针头1.5元、一片试纸接近0.6元，还有嘉嘉的家庭暂时负担不起的高价胰岛素泵、探头和导管。2021年，根据青少年糖尿病研究基金会的数据， 1型糖尿病的平均终身治疗成本为每人40万美元。
　　麻烦升级
　　黄林也是糖尿病患者。但和嘉嘉不同，她是57岁时才在一次例行体检中查出糖尿病。＂ 糖尿病应该是那种有钱人才会得的病，怎么会是我呢？＂ 黄林心怀疑惑。
　　她的直觉不算错，起码在40年前是这样的。但就在短短40年间，中国成年人糖尿病发病率从1980年的0.67%（测算使用WHO的标准）升至2013年的10.9%（测算使用ADA的标准）。
　　北京大学第一医院开设的糖尿病共同照护门诊正门（黄宇 摄）
　　更麻烦的是，他们中的九成都不是1型糖尿病。和体内胰岛素绝对缺乏不同，黄林的病更复杂，体内胰岛素缓慢减少的同时，她的代谢系统还在抵抗这种神奇的液体。当血糖升高时，肝脏和肌肉拒绝对其做出回应。科学家将这类患者称为2型糖尿病患者。 直接的外源性胰岛素治疗在2型患者身上很难立竿见影，他们需要（或者说起初需要）的是其他降糖药物。
　　为什么身体会抵抗胰岛素？人们从流行病学调查找寻答案。 任何关于糖尿病的调查都显示社会整体经济水平的提升与糖尿病发病率之间的相关性，体力劳动减少，缺少长期运动习惯，高油高糖食品的无节制摄入 。
　　1995年，美国北卡罗来纳大学外科医师博瑞斯（Pories）发现，用于减重的胃转流手术对肥胖2型糖尿病＂治愈率＂高达83%。 而且，曾经经历过饥荒的人，即使在丰足年代到来后，也可能成为2型糖尿病患者。
　　北京大学第一医院开设的糖尿病共同照护门诊。门诊的护理师为复诊患者测量腰围（黄宇 摄）
　　这正是黄林所经历的人生。生于1958年的她，刚出生就赶上了困难时期，家里兄弟姐妹五人，她永远只能分到一碗刚够垫肚子的杂和面。好日子是从50岁后开始的。孝顺的孩子常带她出去旅游，每次回家都把外面见过吃过的好东西带回来，她不用再精打细算该吃什么不该吃什么，从没胖过的她很快发胖了；6年后，糖尿病找上了门。
　　2018年10月的一个深夜，黄林的丈夫发现她倒在卫生间里，她得了心梗。 那是糖尿病最常见的并发症之一，也是所有糖尿病患者最不希望看到的结局。 一旦控糖失败，涌动在周身的血糖会缓慢侵蚀整个机体：让眼球晶体浑浊，视网膜内皮出血，双肾丧失过滤功能，血管壁斑块沉积，外周神经感应下降，有的甚至严重到需要截肢。 根据全球糖尿病地图（第九版），在2019年，大约有420万成人死于糖尿病及其并发症。
　　大庆实验
　　这都是胰岛素发明之后，人类面对糖尿病的复杂困境。 一项划时代的发明，并不能因为它的伟大就成为一种＂神药＂。 糖尿病的患病风险均匀分布在一生的各个阶段， 人类对自身生活方式的控制，或许比胰岛素更值得依靠。 早在1986年，中日医院的潘孝仁教授团队就在黑龙江省大庆市发现了这一切。
　　当时，潘孝仁刚从美国进修糖尿病基础研究归国，看到国外糖尿病的流行状况后，他想到，随着经济发展，这种疾病也会对中国人的健康造成很大威胁。他决定选个试点，＂做件外国人做不了的事情＂——研究糖尿病的预防。
　　改革开放之初，在全国大多数地区还在使用粮票、肉票实行食品限量供应的年代，大庆的采油厂和钻井队的工人们已经能够得到大量的肉和油作为福利。石油＂大会战＂结束后，钻井实现机械化操作，工人们的体力劳动减少了，看黑白电视、吃糖吃饼干成了许多大庆人的生活常态。
　　潘孝仁团队首先为11万大庆人做了口服糖耐量测试，筛选出早期糖尿病患者和糖尿病高危人群，继而对高危人群进行中等强度的生活方式干预，花费一年时间对每位受试者进行不少于10次的教育，他们列出饮食、运动、饮食+运动和对照组组别，展开针对个体的精细调控。
　　原本预计8年的干预实验，到第六年就见了效果。以100人年发病率为标准，饮食干预组降低31%，运动干预组降低46%，饮食+运动干预组降低42%。之后是20年、30年继续随访，每一次随访的结果都令人振奋。他们发现，长达6年的中等强度生活方式干预，在20余年后观察到糖尿病发病率、心血管死亡率、全因死亡率均降低的全面获益。随后，美国、芬兰、印度和日本展开的同类型研究均表明， 生活方式的干预能在各个国家和种族中有效地预防糖尿病。
　　但大庆实验成功的同时，却是全国范围内糖尿病患者数量的迅速攀升。2020年，中国医科大学滕卫平教授团队在《英国医学杂志》（The BMJ）发文，根据2015年至2017年中国代表性横断面数据，中国糖尿病患病率达到11.2%，全国估算糖尿病患者1.56亿人，占全球患者的24%。
　　针对这个现状，潘孝仁的学生、后来的大庆研究项目负责人李光伟回忆＂大庆研究＂时说：＂依靠新的药物、新的治疗手段，我们能控制一两个糖尿病人的病情，局部来看我们胜利了。但是糖尿病人越来越多，并发症越来越多，在全局上说我们还是打了败仗。 预防比治疗更重要，效益也更高。＂
　　＂管住＂病人
　　2010年后，在大同市第三医院内分泌科做了十余年医生的刘艳也发现，和人们以往＂糖尿病是老年病＂的认识不同，就诊患者中年龄处在30～45岁之间的人数正在缓慢增长， 现代人的种种不良生活习惯，抽烟饮酒、饮食无度，甚至熬夜导致的胰岛素分泌异常，给本已十分复杂的糖尿病诊疗增添了新的不确定性。
　　＂都知道要干预生活方式，但最麻烦的是病人管不住。＂2014年前后，刘艳开始有意识地减少初诊开药频率，把更多时间花在劝导患者减肥、运动、注重饮食上，如果1到3个月复诊仍然控制不佳，再开药。不出诊时，她甚至会花上整整一个上午的时间，给患者打电话做回访。她将这些作为对以往诊疗经验的纠偏：＂以前也会说要运动，要调整，但好像怎么样都不行，后来我们才意识到， 是患者根本不知道什么才是正确的。 ＂
　　2015年后，科室加入上海瑞金医院宁光院长发起的＂MMC标准化代谢性疾病管理中心＂，成立工作站，启动了多个临床科研项目。刘艳在观察研究中发现，那些＂真正在眼皮子底下看着的＂，每隔两天就要遵医嘱进行强化运动，固定糖尿病代餐饮食的2型糖尿病患者，血糖、血脂、尿酸和体重指标都有明显改善，而加入其他简单宣教项目，只做定期回访的患者，其管理并不如想象的见效。
　　怎样才能真正把糖尿病人＂管住＂？博士毕业后工作的第四年，北京大学第一医院的内分泌科医生李昂也开始极度困扰于永远无法连续的患者诊疗过程：＂每天都有人来看病，可是开完药就走了，下一次怎么办？有时候患者像点菜一样，直接要求我们开一个什么什么药，整个过程没有人能负责。＂
　　北京大学第一医院内分泌科医生李昂正在为患者问诊（黄宇 摄）
　　＂用什么药＂不再是糖尿病临床治疗中最迫切的问题，更多时候，这个＂糖尿病治疗的最后一道防线＂甚至会成为矛盾的核心。 吃药、打针、升糖、降糖，所有人都被那组忽上忽下的数值牵引着，陷入发生在血管中的生理层面的缠斗，直到最终进入退无可退的境地。
　　李昂和他的同事决定退一步。2016年10月，北京大学第一医院糖尿病共同照护门诊正式开诊。借当时方兴未艾的线上医疗潮流，他们借鉴台湾等地区的联合照护模式，希望创造一种新的慢病管理机制，＂就像一圈篝火，把患者而不是医生放在中心＂。一周五天，加入照护项目的患者进入医院单独的诊室，除定期做眼底、血液等检查及面诊医生外，他们还要分别接受营养师、运动治疗师和护理教育师的一对一诊疗。回到家里，再通过手机上传血糖和饮食数据，向篝火外圈的照护者发起咨询。 而医生要做的，是重新学习除糖尿病治疗专业之外的其他东西：心理评测、行为干预、医学教育等。
　　李昂说：＂既然糖尿病是这样一种需要多种‘很重的’生活方式干预的疾病，我们就必须从底层开始做出改变，从改变病人的认知，到改变他的态度，再到改变他的行为。借助护士和营养师的团队合作，帮助患者解决个体化的问题。 这种解决不光是调药，也绝不可能只是调药，还要通过行为的改变，让每一个患者都能按他自己的节奏走下去。＂
　　小到帮病人解决注射笔的针头问题，大到根据患者的病程修改诊疗计划，身处共同照护门诊中的患者近70%进入了规律复诊的良性循环。2021年，李昂团队发表论文指出，在＂互联网+DM共同照护门诊＂管理模式下，每季度执行线上自我管理大于半小时，可提高患者规律随访后一年的糖化血红蛋白达标率。这意味着，在胰岛素的帮助下，依靠医院和患者的共同管理，糖尿病正在得到良好控制。
　　下一个100年
　　那么，关于胰岛素的下一章是什么？100年后，所有纪念活动都在末尾充满期待地发出疑问。
　　2021年，礼来公司在美国内分泌学会上宣布，一种每周注射一次的基础胰岛素已经进入临床开发阶段，人们期待它能取代每日注射的中效胰岛素，给护理工作减少麻烦。同时，口服胰岛素和只有在血糖升高时才会起效的葡萄糖敏感型胰岛素也在持续研发之中。 这个4次与诺贝尔奖结缘的神奇蛋白质仿佛拥有某种引人献身的魔力，与它相关的故事总连接着世界积极、乐观、进步的一面。
　　还有更尖端的技术可能代替它。2021年，多家医疗公司宣布运用干细胞制造产生胰岛β细胞的实验已经进入临床试验阶段，如果它们能顺利分化成熟，10到15年内，1型糖尿病就能获得新的救治手段。
　　无论如何， 仅仅寄望于一剂神药救命的时代已经过去了。 李昂现在更愿意将糖尿病定义为一种＂ 生活态度病＂ 。他骑车上下班，每天跑步，遵循在痛苦中获得乐趣的生活理念，只希望人们能把脚步放得再慢些，饮食不要求当下满足，看病不急着立刻起效。他说，我们现在做的事情，关注的是糖尿病患者20年后甚至更远的未来。