二甲双胍，再居C位！又成为ASCVD一级预防初始用药

　　编者按：在刚刚公布的《2019 ACC/AHA心血管疾病一级预防指南》（下文简称＂新指南＂）中，在高血糖管理环节，建议2型糖尿病患者（T2DM）在全面的生活方式干预基础上，应用二甲双胍作为初始一线治疗，可有效改善患者血糖控制并减少动脉粥样硬化性疾病（ASCVD）风险。进一步夯实二甲双胍在T2DM患者中降低ASCVD风险的基石地位。
　　图. 一级预防：生活方式调整和综合干预
　　T2DM是成人ASCVD风险加速器
　　新指南开篇指出：ASCVD仍然是全球疾病致死、致残的主要原因。在美国，每年与ASCVD直接或间接相关的总支出超过了2000亿美元，主要原因是ASCVD一级预防措施执行不理想[1]。在我国2017版《中国心血管病报告》中推算心血管病现患病人数2.9亿，心血管病死亡占居民疾病死亡构成40%以上，居首位[2]。
　　ASCVD的风险包括多个方面，明确可控的危险因素有吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症、肥胖等。T2DM作为一种以胰岛素抵抗为特征，伴随多项病理生理缺陷的代谢性疾病，是心血管疾病独立危险因素，会加速患者发生ASCVD的风险。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生ASCVD的风险增加2~4倍[3]。中国3B研究显示，我国T2DM患者中心血管疾病患病率达14.6%，脑血管并发症达10.1%[4]。因此，积极干预T2DM是有效减少ASCVD风险的重要措施。
　　新指南强调T2DM需综合管理推荐
　　二甲双胍用于一线治疗
　　无论在中国还是美国，超过10%的成年人患有糖尿病，约30%~50%的成年人处于糖尿病前期。新指南第4章＂影响心血管风险的其他因素＂单独设立＂成人2型糖尿病＂章节介绍T2DM的综合管理措施。包括营养（心脏健康饮食摄入）、运动（保持至少每周150分钟中高强度体育锻炼）、药物、积极控制其他ASCVD风险因素4大环节。药物治疗方面指南强调＂成人T2DM患者在疾病诊断之初，应采用二甲双胍配合生活方式干预作为一线治疗，可改善血糖控制并减少ASCVD风险。＂新指南设立了相应的治疗路径指导管理措施执行到位，切实减少T2DM患者ASCVD风险(图1，图2)。
　　图1: 《2019 ACC/AHA心血管疾病一级预防指南》关于成人T2DM推荐意见汇总
　　图2: T2DM患者心血管一级预防路径
　　二甲双胍被国内外糖尿病指南一致
　　推荐为一线用药
　　二甲双胍因其良好的疗效、安全性和耐受性、便宜的价格、明确的心血管保护作用在国内外糖尿病指南和共识中一直处于一线地位。在2018美国糖尿病协会/欧洲糖尿病研究学会（ADA/EASD）高血糖管理共识中二甲双胍被一致推荐为新诊断T2DM患者一线起始药物。在2019版ADA糖尿病诊疗标准中，推荐二甲双胍作为T2DM首选的起始治疗用药，并且强调一旦起始应用，除非出现不耐受或者使用禁忌情况，就应长期保留在患者治疗药物中（A级证据）。2017版中国T2DM防治指南同样推荐首选二甲双胍，若无禁忌症，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中（A级证据）。
　　二甲双胍作为T2DM患者ASCVD
　　一级预防药物，证据确凿
　　新指南对于二甲双胍推荐意见是基于多项坚实的循证证据：UKPDS研究亚组分析显示，与常规治疗（单独的生活方式）相比，二甲双胍可显著降低糖尿病相关的微血管和大血管并发症风险32% (P=0.002)，降低心肌梗死（MI）风险39％(P=0.010)，降低全因死亡率风险36％(P=0.011)。后续的10年随访研究仍发现二甲双胍治疗较常规治疗降低MI风险达33％(P=0.005)[5~6]。在2016年发表一篇评价包括二甲双胍、磺脲、DPP4抑制剂、GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂、TZD单药治疗及基于二甲双胍的联合治疗的有效性和安全性的系统性综述中，二甲双胍相比磺脲类药物降低了心血管死亡率。同时二甲双胍还显示降糖、减重的疗效和不增加低血糖风险的安全性[7]。在一项纳入304例中国T2DM合并心血管疾病患者的多中心、双盲、随机对照研究中，比较二甲双胍和格列吡嗪对ASCVD风险影响，平均随访5年发现，与格列吡嗪相比，二甲双胍更能降低主要心血管事件高达46%，研究证实了在高危的中国人群中，二甲双胍具有心血管保护作用[8]。旨在评估二甲双胍对心血管疾病和癌症的影响的英国心血管一级预防研究（GLINT）正在积极进行，其纳入12000例糖尿病高危人群（年龄≥40岁、10年内心血管病风险≥20%）。基于中国人群的糖尿病前期药物干预研究（China DPP）也在如火如荼进行。这些研究的结果将继续为二甲双胍的心血管保护作用提供扎实的证据。
　　结语
　　《2019 ACC/AHA心血管疾病一级预防指南》倡导以患者为中心、全面管理ASCVD的危险因素。其对引发ASCVD风险多个环节给出详细而具体的推荐意见，希望能从源头遏制ASCVD的发生危险，防患于未然。在应对T2DM方面，二甲双胍作为高血糖管理的基石，在新指南中被推荐为一线用药！
　　参考文献：
　　1.Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, et al. Circulation. 2019 Mar 17.
　　2.中国心血管病报告编写组. 《中国心血管病报告2017》
　　3.中华医学会糖尿病分会.中国糖尿病杂志，2014, 22:2-42.
　　4.Ji L, Hu D, Pan C, et al. Am J Med, 2013, 10:925. e11-e22.
　　5.UKPDS Group. Lancet. 1998;352:854-65.
　　6.UKPDS Group. N Engl J Med, 2008, 359: 1577-89.
　　7.Maruthur NM, Tseng E, Hutfless S, et al. Ann Intern Med. 2016;164:740-51.
　　8.Hong J, Zhang Y, Lai S, et al. Diabetes Care. 2013;36:1304-11.