肺大细胞神经内分泌癌综合治疗进展

　　肺神经内分泌肿瘤包括典型类癌、非典型类癌、小细胞神经内分泌癌（SCNEC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）。小细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌是最具侵略性肺癌的组织学亚型，预后较差，生存率最低。 LCNEC的恶性程度高、进展迅速、早期可有远处广泛转移，预后差。 第I-Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期LCNEC患者的中位生存期(mOS)为32.4月(22.0-42.9月)、12.6月(10.3-15.0月)和4.0月(3.5-4.6月)。
　　肺大细胞神经内分泌癌虽然被定义为非小细胞肺癌，但其生物学特性、临床特性以及预后因素都 与小细胞肺癌相似 。由于其发病率较低以及病理特征较为奇特，目前就其诊疗仍存在很多争议，相关的推荐治疗及预后指标缺少文献数据支持。目前主推的治疗模式同非小细胞肺癌，早期以手术为主，中晚期多学科综合治疗。
　　一、手术治疗
　　Ⅰ-Ⅲ期早中期的可完全手术切除的患者推荐手术治疗，但术后复发率高，早期患者５年OS约为33％，术后多给予铂类为基础的单药或多药辅助化疗，目前用于术前的新辅助化疗尚有争论。
　　至于化疗方案的选择， 多数研究都倾向采用小细胞肺癌化疗方案 ，个案报道采用培美曲塞联合顺铂用于术前新辅助化疗，肿瘤消退明显，术后仍然采用相同方案辅助化疗，患者生存状况良好，随访时间达２年且未发现肿瘤复发的迹象。
　　二、局部晚期和IV期治疗
　　局部晚期不可手术切除和已发生远处转移的Ⅳ期患者主要以化疗为主的多学科综合治疗。 目前推荐以铂类为基础的联合化疗，但最佳化疗方案仍有争议，目前更倾向于小细胞肺癌化疗方案，但效果不尽人意。
　　近年来分子分型呼声渐高，2017年日本的一项研究首次提出依据二代测序分为小细胞肺癌型和非小细胞肺癌型。2018年德国的一项研究则将其分为2型，Ⅰ型为双等位基因TP53和STK11/KEAP1改变（37％），Ⅱ型为TP53和RB1双等位基因失活；结果表明Ⅰ型患者与小细胞肺癌有较高相关性，而Ⅱ型的患者则与小细胞肺癌显著不同。同年，荷兰的研究将其分为RB1突变型和RB1野生型，并给予不同化疗方案治疗； 研究表明RB1野生型使非小细胞肺癌化疗方案（铂类＋吉西他滨／紫杉类）较小细胞肺癌化疗方案（依托泊甙＋铂类方案）可获得较长的总生存 ；该研究表明分子分型有助于临床化疗方案的选择及预测患者预后。
　　三、放疗
　　目前放疗和预防性脑照射在局部晚期患者治疗中的意义尚不能完全肯定。2015年德国的研究则肯定了放疗的作用，该研究认为病灶不能完全切除者术后给予辅助放疗可使患者生存获益，但该研究对防性脑照射仍持怀疑态度。2017年意大利的研究纳入72例晚期患者，其中Ⅲ、Ⅳ期肺大细胞神经内分泌癌患者28例，广泛期小细胞肺癌患者44例，均接受依托泊甙＋铂类方案化疗，一部分患者接受胸部放疗和防性脑照射；结果显示 胸部放疗和预防性脑照射均可使二者总生存获益 ；对于前者胸部放疗组和单纯化疗组患者无进展生存期分别为12.5、5.0个月（P=0.022），总生存期分别为28.3、5.0个月（P=0.004），而预防性脑照射组和单纯化疗组患者相比二者均明显延长（P<0.05）。 该研究虽然不是大宗数据研究，但对提高放疗在其治疗中地位有重要意义，值得进一步研究。
　　四、靶向治疗
　　近年来，有多个个案报道检测到该患者有EGFR突变，联合EGFR⁃TKI治疗效果良好；但这些EGFR突变大多在复合型患者中，尤其是复合了腺癌成分， 单纯大细胞神经内分泌癌的极少出现突变。 Iyoda等对13例患者和14例肺腺癌患者进行了免疫组化检测基因突变，结果显示前者VEGR、c-KIT、Her-2等基因表达率均较高，有望日后成为靶向治疗的分子靶点。Yokouchi 等报道了给予１例虹膜转移患者贝伐单抗治疗，结果显示贝伐单抗治疗有效。
　　五、免疫治疗
　　2017年日本报道有10.4％患者和5.8％小细胞肺癌患者表达PD-L1，同年美国一项病例报道称晚期患者即使PD-L1表达阴性，使用PD-1单抗有效。2018年的１篇综述则认为免疫检查点抑制剂对所有分期较晚、侵袭性较高的神经内分泌癌均有疗效。 因此，部分LCNEC可能会显示对免疫治疗反应良好。
　　六、其他治疗
　　生长抑素类似物一直被用来治疗类癌，2005年欧洲的一项研究分析了奥曲肽在其治疗中的作用。该研究共纳入18例手术治疗患者，其中10例患者术后接受奥曲肽治疗；结果显示接受 奥曲肽治疗 患者无瘤生存较长 （P=0.001且有较低的远处转移率。）
　　2011年日本报道了关于氨柔比星单药治疗的研究，18例患者被给予氨柔比星单药治疗，结果显示药物有效率、中位无进展生存期、总生存期分别为27.7％、 3.1、5.1个月，但同时发现该药物有较高的血液学毒性。2017年日本的另一项研究同样支持氨柔比星的可行性。2012年日本的另一个研究报道了 伊立替康联合奈达铂治疗 14例患者结果，中位总生存期为12.3个月，其中２例患者疗效达完全缓解，４例患者疗效达部分缓解。
　　总结
　　肺大细胞神经内分泌癌早期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）以手术为主，术后给予依托泊甙＋铂类方案辅助化疗可使生存获益（伊立替康化疗方案临床试验在进行中）；局部晚期不可手术切除者和Ⅳ期患者以化疗为主，化疗方案以依托泊甙＋铂类使用最广泛，其他方案仍有争议。
　　美国ASCO推荐化疗应包括小细胞肺癌方案和非小细胞肺癌方案，但该证据等级比较低，且推荐等级也较低，各种化疗方案和靶向药物仍在探索中。
　　目前证明胸部放疗和防性脑照射可使患者获益的证据尚不够充分，但考虑到其较高的脑转移发生率，对于病情稳定、一般条件好的患者可以考虑给予胸部放疗和预防性脑照射。
　　免疫治疗未来也有一定的应用前景。