颅内真菌感染儿童脑脊液中氟康唑的药代动力学探讨

　　中枢神经系统 (CNS) 感染是脑积水儿童分流器植入术后的主要并发症之一。感染后可引起患者脑水肿 , 严重时可导致患者神经功能障碍甚至有生命危险 , 术后感染的发生率为10%~30%。目前临床上对真菌感染的治疗和预防多使用氟康唑 , 它具有广谱抗菌作用 , 没有严重的副作用 , 并可以通过口服和注射给药两种途径对真菌感染进行治疗 , 在体内有很长的半衰期 ( 在血清中 24~30 h), 1 次 /d 给药即可。因此也用于治疗中枢神经系统的真菌感染。但由于全身给药后 , 药物穿过血脑屏障和脑脊液屏障而作用于 CNS 的量是很有限的 , 因此神经外科医生通常以脑室直接给药的方法进行治疗。目前国内还缺乏对这种药物在不同给药方式后 CSF 中药物浓度和分布相关数据报道 , 因此作者对不同给药途径使用的氟康唑在儿童脑脊液 (CSF) 中的药物动力学进行了观察 ,旨在有效利用抗真菌药 , 成功清除 CNS 感染中病原体。
　　1资料与方法
　　1. 1一般资料 选取 2 例男性患者 , 其中 1 例 8 岁 ( 患者 A),因脊膜脊髓突出而发生脑积水 ；另 1 例患者 6 岁 ( 患者 B),为脑外伤治疗后脑积水。2 例患者在早期脑室分流术后都发生了脑水肿和 CNS 感染 ( 脑室炎 )。该研究获得了患者家属的知情同意签字和邢台市人民医院伦理委员会的批准。
　　1. 2治疗方法 2 例患者 ( 白细胞 10000 个 /mm3, 体温38 )早期诊断为霉菌性脑室炎。①患者A：按22 mg/(kg24 h)静脉注射氟康唑直到抗真菌治疗的第 19 天 , 然后改为脑室注射 4 mg/24 h。②患者 B ：首先按 2.9 mg/(kg24 h) 静脉注射 22d, 从第 12 天到第 28 天改为 5 mg/24 h 或 7.5 mg/24 h 脑室注射 ,第 29 天开始 7.5 mg/24 h 或 10 mg/12 h。药代动力学研究观察指示包括稳态峰值 (CSSmax) 和谷值 (CSSmin)CSF 氟康唑浓度、消除速率常数 (Kel) 和半衰期。
　　1. 3药物浓度分析 ①使用的化学药品 ：氟康唑标准品 (2mg/ml) 50 ml, 磷酸二氢钠一水合物 (NaH2PO4H2O), 乙腈、甲醇 (HPLC 级 )、磷酸盐缓冲液 (pH=7.0) 和 C18SPE columnsLiChrolut TMRP-18 (200 mg, 3 ml)。②仪器和色谱条件 ：反相高效液相色谱系统 , 测定洗脱液的吸光度在 254 nm, 进样器为 Rheodyne( 型号 7125) 手动进样。色谱图用 D-7000HPLC数据处理系统处理。流动相23 mM NaH2PO4/MeOH/ACN (82.7:7.1: 10.2) 通过真空脱气和超声处理。CSF 样本的固相萃取(SPE) ：氟康唑用固相萃取法从 CSF 样本中分离。氟康唑标准溶液 ：分析物浓度为 15.6~1000.0 g/ml。CSF 氟康唑对照标准样品浓度分别为 1.56、3.12、6.25、12.5、25.0、50.0 和100.0 g/ml(5 系列 )。
　　2结果
　　2. 1患者 A 的静脉和脑室注射剂量、取样时间和 CSF 氟康唑浓度。对于患者 A 的 CSF 氟康唑浓度测定稳定状态为4.0~10.9 mg/L (CSSmin), 测定时间为静脉多剂量给药 22 mg/(kg24 h)( 治疗的 16~19 d)6 h 后和脑室多剂量给药 4 mg/24 h( 治疗的 14~17 d)24 h 后。在脑室氟康唑注射 4 mg 后的 24.5 h和 23.6 h 分别取 CSF 样本 , 在第 19 和 20 天的氟康唑治疗后的浓度测定分别为 8.3 mg/L 和 10.4 mg/L(CSSmin)。患者 CSF抽吸体积范围为 18~23 ml/d。
　　2. 2患者 B 在抗真菌治疗的开始阶段氟康唑静脉注射剂量为 2.9 mg/(kg24 h), 在治疗的 7~9 d 抽取 CSF 样本 , 静脉注射 6~24 h 后 CSF 中未检测到药物。在治疗的第 10 天开始脑室注射 , 剂量为 5 mg/24 h。在静脉注射后的 21、22 d 和脑室注射后的 12、13 d CSF 样本检测未发现氟康唑。脑室给药第14~28 天氟康唑的剂量增加到 7.5 mg/24 h。在脑室给药的第26~28 天 , 给药后 8~24 h 获取 CSF 样本未检测到氟康唑。在脑室给药第 29 天抗真菌药剂量为 10 mg/12 h, 第 30 天的剂量为 10.0 mg/12 h 或 7.5 mg/12 h。CSF 取样时间分别为 ：氟康唑注射后 2、4、6、8、10、12 h, 2 h 后 CSF 中平均药物水平为(19.545.63)mg/L(CSSmax), 在脑室给药 12 h 后稳定状态获取CSF 样本浓度测定为 0.0~0.3 mg/L。患者 B 的药代动力学数据 Kel 范围为 0.1933~0.7850/h, 平均范围为 (0.46540.2097)/h。CSF 中的半衰期范围为 0.88~3.58 h, 平均范围为 (1.840.93)h。2 例患者都进行了 CSF 杀菌和新脑室分流器的植入 , 研究中没有观察到氟康唑的神经毒性。
　　3讨论
　　临床上 , 脑室炎症治疗过程中保持一个有效的 CSF 杀菌浓度非常困难 , 即使是局部用药 ( 脑室注射 ) 也无法保证药物进入感染部位。Tucker 等分析了氟康唑在 8 例孢子菌脑膜炎患者 CSF 和血清中的药代动力学 , 脑室剂量为50 mg/d, 2~6 h 和 4~12 h 后在血清和 CSF 中的峰浓度分别为2.5~3.5 g/ml 和 2.0~2.3 g/ml。脑室剂量为 100 mg/d, 2~4 h和 4~12 h 后在血清和 CSF 中的峰浓度分别为 4.5~8.0 g/ml和 3.4~6.2 g/ml。氟康唑在 CSF 的渗透是客观的且毒性极小。CSF 的浓度给药 4 h 后达到高峰 , 药物对中枢神经系统真菌感染的治疗展示出优良的药代动力学特性。Saxen 等研究了氟康唑在出生 2 周内的 12 名低出生体重婴儿血清中的药代动力学 , 用药剂量为 3 mg/kg, 浓度分别为 24 h 后 2.4g/ml、48 h 后 1.94 g/ml 和 72 h 后 1.4 g/ml, 都低于白色念珠菌病原体最小抑菌浓度 (g/ml)。随后作者使用剂量为 6mg/kg 体重 , 浓度值增加到 24 h 后 4.34 g/ml 和 73 h 后 3.64g/ml 更加有效。药物的处置受脑积水阻碍程度和分流的作用影响 , 可以预期药代动力学参数在化学治疗期间的变化。如果药物浓度在病原体最小抑菌浓度之上 , 化学治疗的效能与治疗时间长度有关。作者已经证明静脉注射氟康唑不能在CSF 检测样品中检测到药物 , 不同剂量脑室给药后获得药代动力学数据表明在脑积水儿童的中枢神经系统和分流感染治疗期间对氟康唑监测的必要性。这些结果与已经发表的其他的抗感染化合物的结果相似, 药代动力学研究可以帮助确认在特定人群中的最佳剂量。
　　影响脑积水儿童脑脊液(CSF)药物浓度的重要因素包括：脑室系统的大小、为减低颅内压 (ICP)CSF 的去除频率和 CSF的抽吸体积, 因此化学疗法的药代动力学研究对于在CNS 感染中成功清除病原体、抗菌药与抗真菌药的有效利用是非常重要的。