伤口愈合怎样才能不留痕？科学家们揭秘细胞的神奇力量

　　只要有伤口就会伴随着疤痕的形成，这是人体愈合的一种生理现象。但疤痕并不好看，影响美观不说，甚至还会伴随人的一生，让很多爱美人士避之不及。
　　尽管现在整形外科上可以采用手术或者激光等方法祛除疤痕，但也只是让疤痕看起来不那么明显而已，那些＂资深＂的伤疤依然很难完全祛除。
　　我们知道，疤痕之所以难看，是因为受伤后新长出来的组织与正常皮肤不一致，那要想从根本上祛除疤痕，就要在伤口刚刚愈合之时，就确保新长出来的组织与皮肤一致才可以。
　　可是，如何才能做到呢？近日，美国斯坦福大学医学院Michael T. Longaker研究组与Geoffrey C. Gurtner研究组合作，揭开了伤口再生过程中能够不产生疤痕的新机制。
　　▲ 抑制成纤维细胞中Engrailed-1激活可让再生的伤口不留疤
　　他们发现，防止皮肤成纤维细胞中的Engrailed-1（En1）激活，可以让伤口不再形成疤痕，而是通过再生而愈合，使皮肤恢复如初，这个新机制的发现为伤口无瘢痕愈合提供了可行的思路。
　　— 01 —
　　疤痕到底是如何生成的？
　　想要从根本上解决疤痕问题，首先要了解它的形成。
　　疤=瘢痕，它与正常的皮肤相比缺乏毛囊、皮脂腺和其他真皮附属物，而且疤痕有致密、平行的细胞外基质纤维，还缺乏正常皮肤的弹性和强度。
　　想要阻止疤痕的产生，则需要确保再生的组织具有与正常未受伤皮肤相似的特征。
　　那么，为什么受伤后的伤口再次愈合就会产生疤痕呢？
　　简单来说，当皮肤受伤后，胶原纤维组织结构也被打破了，为了自我修复，皮肤中的成纤维细胞和肉芽组织过度增生发生纤维化，就会长出与原本皮肤不太一样的新组织，这就是疤痕。
　　▲ 伤口愈合的过程
　　疤痕形成过程中会有Engrailed-1（En1）成纤维谱系的参与。而这其中主要包括两种成纤维细胞谱系：表达En1的谱系（En1 lineage-positive fibroblasts，EPFs）以及不表达En1的谱系（En1 lineage-negative fibroblasts，ENFs）。
　　先前就有研究发现，表达En1的EPF在伤口中占主导地位，但并不清楚它们是来自皮肤中已经存在的EPF增殖分化而来，还是跟通过激活伤口内ENF的En1表达有关。
　　或许，ENFs与疤痕的产生有着非常关键的作用，这也激起了科学家们的兴趣。
　　— 02 —
　　从细胞机制中窥探疤痕的秘密
　　研究者们决定从伤口中成纤维细胞的起源出发，一探究竟。
　　他们首先分离了小鼠皮肤的ENF和EPF，分别移植到小鼠背部真皮，对愈合前后的伤口及周围皮肤进行组织学分析。
　　结果显示，在伤口环境下，移植的ENF细胞激活形态与EPF相似；研究者还发现了一个ENF亚群，该亚群通过激活En1在伤口内的表达产生EPF。
　　这意味着，参与瘢痕形成的EPF，是由伤口内ENF亚群激活En1的表达产生的。
　　▲ 伤口环境下移植的ENFs细胞激活形态与EPFs相似
　　那么，又是什么驱动了ENF亚群激活En1产生EPF呢？
　　研究者们想到了伤口张力大小可能是引发纤维化反应的重点，于是，研究者们开始在不同硬度培养基上探索。
　　他们发现，伤口愈合后，高硬度培养基上ENFs细胞中En1的表达被显著激活，而在低硬度的凝胶中培养的ENFs细胞则未能激活En1的表达。机械刺激后，机械转导的最终转录效应子YAP转位到细胞核，激活增殖和迁移相关基因。
　　这也就是说，机械张力驱动了ENF亚群激活En1产生EPF，而典型的机械转导信号（YAP信号）控制着ENF向＂促纤维化＂EPF转化的命运。
　　▲ 受伤后，一部分皮肤成纤维细胞激活Engrailed-1（En1）以促进疤痕形成
　　既然发现了疤痕形成的主要发生机制，那么就可以实现预防疤痕的产生。研究者们很快通过抑制和敲除YAP基因来阻断信号，从而阻止En1的激活，并促进ENF的增殖进而促进伤口再生。
　　果然不出所料，EPF的缺乏限制了瘢痕的形成，不仅如此，还恢复了皮肤的毛囊和附属物的再生，新生皮肤的超微结构和机械强度与未受伤时的皮肤几乎没有区别。
　　▲ 通过抑制信号，可以限制皮肤瘢痕的形成
　　研究人员确定了YAP和En1是预防瘢痕形成的有前途的分子靶点，解开了涉及YAP和En1复杂的信号通路，确定了EPF的命运和功能，这为进一步探索和研究疤痕提供了思路。
　　细胞的世界是如此复杂又神秘，而在这个神秘的国度，还有更多的未知等待着科学家们的探索，希望随着更多研究的深入发展，细胞王国的更多故事将被解锁。
　　参考资料：
　　Mascharak S, desJardins-Park HE, Davitt MF, et al. Preventing Engrailed-1 activation in fibroblasts yields wound regeneration without scarring. Science. 2021;372(6540):eaba2374. doi:10.1126/science.aba2374