为什么肾结石疾病的诊断检查和改善管理很重要？

　　肾结石病不是一种孤立的疾病，而是全身性的，与糖尿病、高血压、心血管疾病和慢性肾病等重要和常见的合并症有关。本综述将涵盖代谢危险因素与肾结石疾病、饮食危险因素和预防肾结石的饮食干预之间关联的最新证据，以及基因组学、代谢组学和蛋白质组学如何改善这种麻烦的诊断和治疗。
　　1. 简介
　　肾结石是一种常见疾病，在世界范围内患病率不断增加.其总体患病率的上升部分归因于肾结石与全身性疾病的关联，例如超重/肥胖、代谢综合征、糖尿病和高血压，所有这些疾病在一般人群中也在增加。然而，与因果关系是复杂且不清楚的，因为所有这些疾病都有共同的风险因素，包括饮食习惯和久坐的生活方式，特别是在北美和西欧。尽管肾结石很普遍，但肾结石的病理生理学仍然不明确，经常导致对导致肾结石形成的罕见疾病的诊断不足或误诊。
　　即使患者仅经历一次肾结石事件，初始评估也是值得的，应包括完整的病史和家族史、基线实验室测量（例如血清或血浆肌酐）、估计肾小球滤过率 （eGFR）、尿素和电解质，以及钙、尿酸、维生素 D 和甲状旁腺激素。尿液分析也有助于特别注意pH值、感染体征和尿晶体的存在。除这些基本检查外，还应进行一次或两次完整的（理想情况下包括总容量、pH 值、尿肌酐、钙、尿酸、钠、钾、柠檬酸盐和草酸盐）代谢评估 24 小时尿液收集。结石成分分析在诊断和管理中也很有用，尽管并非总是可用，虽然饮食评估可能有所帮助，但它通常取决于回忆，并且需要经验丰富的营养师才能正确完成。然而，这些初始检查与肾脏影像学检查（非增强计算机体层成像 – CT KUB – 或超声，如果对儿童和育龄妇女更方便、更安全）可以确认大多数病例的诊断，指导治疗，并需要未来的管理[3].研究应侧重于了解肾结石疾病的肾脏特异性和全身性因素，旨在提供更量身定制的疗法和生活方式建议。我们讨论了关于肾结石危险因素和治疗的一些最新发现，从一般方法到更具体的治疗方法。
　　2. 心血管风险和肾结石
　　肾结石是一种常见疾病，每 11 人中就有 1 人受到影响 .在美国，过去几十年在一般人群中的患病率一直在增加，可能是由于饮食的变化，对于某些地理区域，气候变化的影响[5].这种疾病的临床表现从无症状的肾结石到肾绞痛、急性肾损伤 （AKI），最终出现 CKD，很少进展为终末期肾病 （ESKD），尤其是在复发性肾结石需要反复手术干预和/或复发性感染的情况下 在过去的几年中，研究使人们对这种情况背后的病理生理途径有了更深入的了解，肾结石越来越被认为是一种重要的代谢和全身性疾病，通常与代谢综合征的特征有关，如肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、高胆固醇血症、高血压、高尿酸血症、CKD。这些疾病本身就是众所周知的心血管疾病（CVD）危险因素，以前的研究强调了肾结石和冠心病（CHD）之间共同危险因素的可能性.肾结石与心血管疾病（尤其是冠心病）之间存在关联的假设来自潜在的相关病理生理机制，例如钙代谢受损和动脉钙化;然而，流行病学数据相互矛盾。
　　CVD与肾结石之间可能存在关联的第一个证据来自1970年代进行的两项研究。一方面，韦斯特伦德在1973年调查了一组男性结石形成者心肌梗死的发生率：他们的结果显示40岁以下患者心肌梗死的风险增加，但总体发病率接近预期。同样，Elmfeldt D等人报告，与一般人群（7.8%）相比，有心肌梗死病史的患者肾结石患病率（16.1%）具有统计学意义，但同年进行的另一项研究与这种关联相矛盾,在过去的二十年中，已经完成了几项研究，以更清楚地定义这两种情况之间的联系，最近，Liu Y等人进行了一项荟萃分析，目的是总结已发表的证据。该meta分析仅纳入队列设计的研究（6项研究和8项队列[17–22]）评估CVD、冠心病（定义为致死性或非致死性心肌梗死或冠状动脉血运重建）或结石形成者的卒中的发生率，并对常见心血管危险因素（年龄、性别、体重指数、高血压、糖尿病、血脂异常和吸烟）提供多变量调整分析。事实上，结果支持肾结石与心血管事件之间的正相关：更具体地说，与非结石前者相比，结石形成者患冠心病的风险增加19%，中风风险增加40%，而心肌梗死和冠状动脉血运重建，调整后的风险比分别为29%和31%。
　　因此，现有证据似乎支持肾结石与CVD的正相关，尽管结果仅允许推测因果关系。一些问题尚未得到解答，例如心血管风险的性别差异.此外，需要进行前瞻性研究，不仅要加强这种关联的证据，还要找到可以在生物学水平上解释这种关联的共同代谢途径，从而可能导致更合适和有针对性的治疗（见下文）。
　　3.饮食和肾结石
　　如前所述，肾结石已被越来越多地公认为与多种合并症相关的全身性疾病，例如心血管疾病、代谢性骨病[23] 和 CKD.饮食与遗传因素一起，不仅在肾结石的发病机制中起着重要作用，而且在治疗方法中也起着重要作用。饮食习惯（包括食物和饮料的摄入）影响可沉淀溶质的尿排泄及其过饱和度，并且是主要的可改变危险因素。先前的一项大型流行病学研究确定了五个可改变的危险因素（体重指数、液体摄入量、DASH 式饮食 [最初提出用于治疗原发性高血压]、膳食钙摄入量和含糖饮料的摄入量），这些因素与三个大型前瞻性队列中发生肾结石的风险密切相关 [25].更具体地说，保持正常的BMI并避免超重或肥胖，喝足量的液体以保持最佳的尿量和更稀的尿液，吃高含量水果和蔬菜（碱性灰分和富含柠檬酸盐，尽管草酸盐含量适中 - 见下文），低脂乳制品和足够的钙摄入量， 并避免过多的含糖饮料[26]均与较低的肾结石和复发性肾结石风险相关[27].事实上，这些可改变的危险因素被认为占肾结石发病率的 50% 以上，高摄入含糖饮料和低液体摄入的人群可占比例分别为 4.4% 和 26%.
　　正如许多当前指南所推荐的那样，肾结石的治疗包括一种可应用于所有类型的结石形成者的通用方法，无论结石成分如何，以及一种更有针对性的方法，具体取决于对潜在发病机制的了解[28].一般方法包括几种饮食调整。基石是增加液体摄入量以稀释尿液并降低岩石代谢物（如草酸钙和磷酸盐、尿酸盐和胱氨酸）的过饱和度。目前，足够的尿量设定为每天 2.0-2.5 L，液体摄入量应在全天均匀分布，但这对许多患者来说可能具有挑战性。除了每日总饮水量外，摄入时间也可能在确定尿结石特征方面发挥作用[29].事实上，Littlejohns 等人进行的一项研究确定，每增加 200 毫升液体摄入量，结石形成的风险就会降低 13% [30].液体的类型也会对肾结石风险产生影响。软性非酒精含糖饮料与尿中钙、草酸盐排泄增加有关（软饮料含有果糖，果糖是草酸盐的外源性前体，也可增加血清尿酸盐水平）]和尿酸.相反，含咖啡因和不含咖啡因的咖啡似乎与尿量增加和镁排泄有关，一种保护性抗岩石因子，并减少草酸盐排泄（尽管咖啡豆本身含有草酸盐）。在Siener R等人进行的研究中，咖啡消费与饮水量增加有关，但尿量增加是否只是反映了更多的水摄入量或独立机制仍然存在争议。尽管在对三个大型队列的前瞻性分析中，发现咖啡因摄入量与结石形成风险降低有关].柑橘类果汁（主要是橙子和柠檬）[36,37]对肾结石形成和复发的风险具有保护作用，并与枸橼酸盐的尿排泄增加和尿pH值升高相关[38].除了饮用的液体的数量和类型外，还应建议所有结石者确保每天至少摄入 1000-1200 毫克的膳食钙，除了那些患有罕见疾病的人，例如参与维生素 D 代谢的 CYP24A1突变，这种情况称为＂婴儿高钙血症＂，其特征是对维生素 D 的敏感性增加。钙螯合肠道中的膳食草酸盐并阻止其吸收：流行病学数据显示，高钙尿症患者的低钙饮食与尿草酸盐排泄增加和新肾结石形成风险（约 50%）相关[41–43].限制膳食盐摄入量不仅可以降低患高血压和心血管疾病的风险，还可以降低患肾结石的风险，因为钠排泄升高与尿钙排泄增加有关[45,46];然而，盐摄入量与肾结石风险之间关联的证据相互矛盾，可能是由于从食物频率问卷中估计盐摄入量存在固有的困难。
　　蛋白质摄入的作用长期以来一直存在争议，文献中也发现了相互矛盾的数据。然而，最近的证据集中在膳食蛋白质的来源上。事实上，非乳制动物蛋白，如家禽、肉、鱼和蛋，似乎通过降低尿 pH 值和尿柠檬酸盐、钾和镁排泄来促进结石形成[47]，同时增加尿酸的排泄。此外，以高水果和蔬菜摄入量、均衡的低脂乳蛋白摄入量和减少动物蛋白摄入量为特征的 DASH 式饮食与肾结石风险降低有关 [48].增加水果和蔬菜的量不仅具有碱化特性，而且还会增加柠檬酸盐、镁和钾的排泄。碱负荷越来越被认为是管理所有结石机的有效策略。事实上，富含动物蛋白的饮食，如果植物性食物摄入不足（例如典型的西式饮食），可能会导致代谢性酸中毒的潜在状态，进而引发骨吸收并导致负钙平衡。在亚临床代谢性酸中毒的情况下，近端小管对尿枸橼酸盐的重吸收上调，导致低枸橼酸尿症和尿pH值更酸性.其他建议应根据肾结石的根本原因和个体饮食特征为患者量身定制。在肠道或膳食性高草酸尿症中，限制膳食草酸盐和增加膳食钙摄入量是一线方法。钙确实在肠道中结合草酸盐并限制其吸收，减少草酸尿症和CaOx结石形成的风险.尿酸肾结石最近与代谢综合征（见上文）和胰岛素抵抗有关;因此，该病的治疗应旨在逆转这些特征.然而，限制高膳食嘌呤负荷（主要来自红肉、野味、内脏、猪肉和鱼）不仅可以限制尿酸尿，还可以增加尿酸 pH 值，阻止尿酸晶体的形成和聚集 .
　　4. 组学和肾结石
　　肾结石是一种受饮食和生活习惯以及易感基因影响的复杂疾病。在临床实践中使用 24 小时尿液收集有助于临床医生对结石形成者进行表型分析;然而，基因型在这些患者中的作用仍然存在争议。虽然对于非常罕见（不到 2% 的结石形成者）单基因形式的肾结石，基因分型一直具有重要和价值 ，其作用和对所有石材成型者的适用性尚未确定。正如帕尔森等人所讨论的那样，全基因组关联研究（GWAS）报告了参与肾小管处理电解质的基因的变异，例如被认为参与Henle环中的钙转运的claudin CLDN14基因，或磷酸盐的ALPL和SLC34A1基因，以及钙稳态的CASR和TRPV5。数据来自 Wang 等人 [57]提供了证据，证明由于调节食欲、饮食习惯和口渴的基因的参与，情况可能更加复杂。
　　然而，需要进一步的数据来估计二代测序（NGS）或全基因组测序（WGS）在一般人群肾结石中的实际作用[C]。蛋白质组学和代谢组学的作用在过去几年中也得到了研究。尽管目前的数据有限，但尿蛋白质组学/肽组学可能是早期诊断和管理肾结石形成的实用工具。与其他生物样本（如血液、尿液蛋白）不同，它们更稳定，因此它们的鉴定和功能分析可用于临床实践[58].潜在靶标可能是肾小管上皮细胞中的顶膜蛋白，据信其调节微晶细胞相互作用和晶体与肾小管上皮细胞表面的粘附].使用蛋白质组学方法，草酸钙肾结石出现了有趣的数据，例如尿三叶因子 1 （TFF1） 作为草酸钙晶体生长抑制剂的鉴定 [60].细胞-晶体粘附测定表明，肾小管上皮细胞顶膜上的α烯醇化酶可能作为草酸钙晶体受体发挥作用.此外，基于质谱的蛋白质组学研究确定了管状细胞顶膜上草酸钙晶体的其他几种潜在受体.至于蛋白质组学，对代谢组学及其在CKD和肾结石的个性化医疗中的潜在作用的兴趣在过去几年中已经出现[63–65].Primiano等人最近进行的一项研究[66]表明与非结石形成者相比，结石形成者具有特定的尿液代谢组学特征（氨基酸浓度降低，如丙氨酸，色氨酸和苏氨酸，尿中α-氨基丁酸水平降低）。有趣的结果来自Bobulescu等人[67]，其在特发性尿酸结石形成者中基于代谢组学的方法为净酸排泄（NAE）在降低尿pH值并因此增加尿酸结石形成风险中的作用提供了重要见解。具体而言，与对照组相比，尿酸结石形成者的NAE较高，尿铵含量较低，可滴定酸较高，提示氨生成受损和排泄减少，以及代谢组学分析确定的有机阴离子排泄较高;氨生成缺陷也见于患有肾结石的糖尿病患者 [68].这种工具的广泛应用可能有助于识别用于肾结石早期诊断、预测和预防的新型生物标志物。
　　尽管在了解肾结石病发病机制的许多重要方面取得了进展，但相比之下，除了遗传性原发性高草酸尿症的罕见例子外，其药物治疗的进展有限。对于有复发性含钙结石病史的患者，药物治疗的基础是几乎普遍使用枸橼酸钾（枸橼酸钠或碳酸氢盐可增加钠排泄）以补充前面讨论的饮食建议，尤其是当枸橼酸盐排泄量低时，以及钙排泄增加（表2).如前所述，柠檬酸盐是钙结石形成的有效抑制剂，低枸橼酸尿症是肾结石的常见发现。此外，抗惊厥药托吡酯等药物可以通过减少柠檬酸盐排泄和同时增加尿pH值来抑制碳酸酐酶，从而增加磷酸钙结石形成的风险].几项小型临床试验表明，适量噻嗪类利尿剂可以减少结石形成，尤其是在饮食钠摄入量也受到限制的情况下[70];然而，利尿剂诱导的钾丢失可能会通过减少柠檬酸盐排泄来抵消任何益处，因此通常建议与钾补充剂（柠檬酸盐或氯化物）共同处方。尿酸结石的两种主要疗法仍然是适当的水合作用和尿碱化，以增加尿酸在尿液中的溶解度。根据 AUA 指南，黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇应用于复发性草酸钙结石且无高钙尿症的高尿酸排泄症患者 [1].适当的补液和尿碱化也是胱氨酸尿症患者胱氨酸结石一线治疗的一部分，但也可开具胱氨酸结合硫醇，例如 D-青霉胺或硫普罗宁（可能不良反应较少），尤其是当补液、饮食建议和补碱不足以阻止结石形成时。
　　但是，什么是新的或即将出现的？可悲的是，当涉及到治疗更常见的草酸钙和磷酸盐结石类型时，并不多.相比之下，已经为原发性高草酸尿症患者开发了新的治疗方法，其中一种可能在肾结石病中具有更广泛的价值。原发性高草酸尿症（PH）是一种罕见（1/150，000）但可能具有破坏性的隐性遗传病组，与草酸盐生成和排泄增加有关，导致复发性肾结石（严重病例为肾衰竭），由乙醛酸代谢中涉及的酶缺乏引起（见图1）。根据基因突变，PH 分为 PH 类型 1、2 和 3。PH1 是更严重的形式，约占病例的 70%，是由于丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶 （AGT） 突变，AGT 是一种在肝脏中发现的过氧化物酶体酶，可将乙醛酸转化为甘氨酸;PH2 和 PH3 约占病例的 10%，分别由乙醛酸和羟基丙酮酸还原酶 （GRHPR） 和 4-羟基-2-氧代戊二酸醛缩酶 （HOGA） 突变引起.除了限制膳食草酸盐从肠道摄入和吸收的策略（见见前文）、维持高液体摄入量、在一些反应迅速的患者补充维生素 B6 以及最终在发生肾衰竭的患者中联合肝肾移植以及最终在发生肾衰竭的患者中进行肝肾移植外，没有有效的治疗方法，直到抑制另一种肝过氧化物酶体酶的新方法， 乙醛酸氧化酶（GO），将乙醛酸转化为草酸盐（图1）。这首先在使用RNA干扰（siRNA）对抗GO的临床前研究中实现，随后在39名患者中成功且有希望的6个月临床试验通过皮下注射每月给予siRNA（Lumasiran），导致草酸盐排泄显着和持续减少.
　　图1. 改编并转载自＂高草酸尿症和草酸盐肾病的生理学和管理：综述＂德穆林 N、艾登 S、吉利恩 V 等人。Am J 肾脏病，2021 年;S0272-6386（21）00834–9，版权所有 （2021），经爱思唯尔许可 [71]，显示肝脏中草酸盐产生和代谢的途径。酶缩写为：AGT，丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶;GO，乙醛酸氧化酶;GRHPR，乙醛酸和羟基丙酮酸还原酶;HOGA，4-羟基-2-氧代戊二酸醛缩酶;乳酸脱氢酶，乳酸脱氢酶。有关详细信息，请参阅文本。
　　AGT，GRHR和HOGA突变都间接或直接导致乙醛酸产生增加，从而分别增加原发性高草酸尿症1，2和3型中的草酸盐排泄。
　　另一种减少尿草酸盐排泄和/或其从肠道吸收的方法，虽然不是其产生，但也已经尝试并且仍在探索中。这是使用一种称为甲氧草酸草酸杆菌的革兰氏阴性厌氧细菌物种的想法，该细菌是主要存在于大肠中的正常肠道微生物组的一部分，并代谢草酸盐。一项研究报告，草酸钙结石形成者中草酸杆菌的定植减少，尽管这与草酸排泄无关[73].另一个建议是，除了草酸盐代谢外，这些细菌还可能促进草酸盐分泌，草酸盐分泌现在被认为是粪便中草酸盐排泄的重要途径[74].然而，到目前为止，临床实践中的结果并不那么引人注目[75]，但作为 PH 的辅助治疗以及作为更常见的特发性草酸钙结石和轻度高草酸尿症结石形成者的额外治疗，它可能仍然有益。此外，其他肠道细菌可能参与草酸盐代谢[76]，也可能解释口服抗生素使用与这些细菌丢失的关联，肾结石风险增加，特别是在女性中.
　　胱氨酸尿症是肾结石的另一个罕见且不完全显性的遗传原因，这是由于肾近端小管对尿胱氨酸的重吸收受损所致。治疗和结石预防依赖于维持高液体摄入、碱化尿和硫醇药物（表2).迄今为止出现的唯一潜在的新疗法是α-硫辛酸，这是一种非处方营养补充剂，在胱氨酸尿症小鼠模型中似乎有效[78]，但尚未进行临床测试，除了奇数临床病例报告[79].
　　不幸的是，肾结石疾病的治疗多年来进展甚微，仍然严重依赖饮食措施和生活方式的改变。肾结石确实具有很强的遗传基础（如前所述，存在具有肾脏表型的单基因疾病），这在最近的一篇综述中得到了很好的总结[80]，但除了单基因示例之外，更广泛的基因组数据虽然强调了涉及特定溶质转运蛋白（例如磷酸盐、钙和尿酸盐）的一些基因关联和基因多态性，但迄今为止尚未揭示任何合适的新药物治疗靶点。除非我们更好地了解肾结石风险与糖尿病等代谢紊乱和并发症（如CKD）的关联，否则很难取得更多进展。最后，关于 CKD 及其与 PH 和尿酸盐结石的关联，由肾脏中草酸盐或尿酸盐晶体沉积引发 NLRP3 炎症小体引起的慢性炎症已成为另一种新的潜在治疗靶点，以补充预防工作，以及那些已经确诊疾病的患者.
　　文章亮点
　　肾结石是一种常见疾病，最近被认为是一种代谢和全身性疾病
　　肾结石与代谢综合征的所有特征有关，最新证据似乎支持心血管风险与肾结石疾病之间的关联
　　饮食仍然是肾结石最重要的可改变危险因素，饮食建议，无论是一般的还是针对特定结石类型和成分量身定制的，仍然是治疗的基石
　　来自肾结石疾病的基因组学、蛋白质组学和代谢组学的有趣数据已经出现，确定了新的潜在治疗靶点
　　与一般结石形成者可用的少数药物治疗相比，针对特定类型的肾结石（如原发性和继发性高草酸尿症）已经出现了新的治疗方法。
　　D＂Ambrosio V, Moochhala S, Unwin RJ, Ferraro PM. Why is diagnosis, investigation, and improved management of kidney stone disease important? Non-pharmacological and pharmacological treatments for nephrolithiasis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2022 Apr;15(4):407-414. doi: 10.1080/17512433.2022.2082943. Epub 2022 Jun 1. PMID: 35612529.