胎停和流产的诱因DNA复制应激启动导致胚胎染色体异常

　　早期人类胚胎的研究表明，受精后的DNA复制效率非常低。这会导致DNA损伤、染色体断裂和染色体数量异常，损害胚胎发育。
　　受精作用中双亲基因的整合
　　人类卵子的受精作用将母亲和父亲的DNA结合到一个细胞中。对从受精卵发育而来的数万亿子代细胞来说，亲代DNA的准确无误遗传是至关重要的。
　　近日，科学家在《细胞》杂志上撰文报导，由于胚胎第一次分裂前亲本基因组复制效率低且不完整，DNA的遗传通常在受精后发育的非常早期就发生错误。
　　受精作用
　　双亲的基因组在受精卵中的整合涉及 生命阶段一些独有的步骤。母系染色体和父系染色体最初由两个独立的细胞核包裹，它们必须结合在一起。
　　受精后，染色体需要通过添加和去除表观遗传修饰，并进行DNA复制，以确保受精卵分裂为两个细胞时具有两个完整的基因组。所有这些都是在没有发生转录的情况下发生的。
　　尽管研究人员发现了这些异常情况，但人类受精卵是否能够高效且无DNA损伤地复制和遗传亲代基因组的机制仍不清楚。
　　受精卵第一次分裂
　　通过研究了DNA复制前后人类受精卵的亲本基因组，研究者注意到， 受精后DNA损伤无法直接检测到，但在DNA复制完成后，约有50%的受精卵存在DNA损伤。 DNA复制应激启动
　　进一步的研究揭示了DNA复制应激启动的迹象。当DNA双链展开为DNA复制提供条件时，就会形成复制叉，并随着复制的进行沿着DNA链移动。 DNA复制应激启动的迹象涉及了复制叉结构形成的缓慢或复制叉移动的停滞。
　　DNA复制叉图解
　　值得注意的是，与胚胎发育后期的细胞相比，受精卵中复制叉沿着DNA移动的速度非常慢。因此，研究者进一步探究是否有些受精卵在分裂前不能完成DNA复制。
　　如果受精卵在分裂前不能完成DNA复制，这对胚胎是非常危险的！复制不完全的染色体可能会发生断裂，导致染色体的一部分丢失，这种情况被称为节段性非整倍染色体。 这种情况影响15-25%的人类胚胎，并被认为会导致胚胎衰竭 。
　　胚胎的节段性非整倍染色体
　　研究者发现，在受精卵分裂前不久阻断DNA复制时，染色体断裂明显增加。这表明，某些DNA区域确实只在受精卵分裂前不久才复制。
　　这些DNA区域有时会在受精卵分裂前无法复制吗?为了验证这一假设，研究者检查了未受干扰的胚胎，发现染色体经常在外显子基因缺乏的区域断裂。
　　同时，这些区域复制较晚，断裂位点与阻断DNA复制诱导的断裂位点重叠。这些数据强烈表明， DNA复制应激启动导致人类胚胎的 节段性非整倍染色体 。
　　染色体错误对胎儿是致命的
　　DNA复制应激也可导致整个染色体在细胞分裂期间不正确分布。这会导致一种称为全染色体非整倍体的情况，即细胞的染色体数量不正确。
　　50%以上的人类胚胎含有这种类型的非整倍体细胞，这被认为是胚胎衰竭和流产的主要原因。 胚胎的全染色体非整倍染色体
　　研究者进一步探索了人类受精卵的DNA复制应激是否会导致全染色体非整倍体。他们使用了与之前类似的实验方法，但抑制DNA复制的时间更长。
　　细胞分裂后，经处理的受精卵比未经处理的受精卵更有可能表现出全染色体非整倍体。因此， DNA复制应激可能是人类胚胎中常见 全染色体非整倍染色体 的原因之一 。 小鼠胚胎的基因组修复能力强于人类胚胎
　　有趣的是，研究者发现DNA在小鼠受精卵中也缓慢复制。然而，小鼠受精卵不容易出现缺陷。
　　小鼠胚胎发育图谱
　　进一步的研究表明，小鼠和人类受精卵处理停滞的复制叉的方式存在差异。小鼠受精卵有效地产生DNA损伤焦点，参与DNA修复的蛋白质在断裂处聚集进行DNA修复。
　　编码涉及DNA修复或染色体断裂的蛋白质的RNA在小鼠受精卵中的水平显著高于人类受精卵中的水平。人类受精卵更容易发生染色体断裂。
　　与之前研究相符，这项研究揭示了小鼠和人类胚胎之间的差异。尽管小鼠胚胎是一个非常实用的模型，但小鼠胚胎与人类胚胎仍存在一定程度的差异。
　　人类胚胎发育初期的DNA复制错误展望未来
　　研究为未来的探索带来了很多重要的启示。
　　例如，确定人类受精卵DNA复制应激启动的相关因素。也许这些诱导DNA复制应激启动的因素与受精卵的独特特性以及亲本基因组在受精后发生的全面变化有关。研究DNA复制应激启动在后期胚胎细胞中对胚胎发育的影响也将很有意义。
　　这项研究也引起我们的思考，为什么人类胚胎没有进化到能够更有效地复制DNA和分离染色体？
　　这项研究也给我们带来警示，任何应用于受精卵敏感阶段的胚胎人为操作都有可能会对胚胎产生不可预知的影响。这些包括体外受精、胚胎冷冻等辅助生殖操作。
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