美国儿科学会婴儿血管瘤临床诊疗指南

　　婴儿血管瘤是婴幼儿时期最常见的良性肿瘤，发病率大约为4%-5%。女孩多见，早产、双胞胎、低体重婴儿（出生体重不足1kg的婴儿发病率高达30%）和白种人亦多发。
　　婴儿血管瘤的治疗对于家长和医生来说都是一个难题。有的血管瘤虽然生长很快，但是最后可能会自行消退；；有的血管瘤虽然生长不快，但是最后却不能完全消退。如果发生在面部，可能造成明显的美容影响。更严重的是，有的皮肤血管瘤和内脏血管瘤伴发，或者皮肤血管瘤是某些综合征的一种表现，可能伴发其他严重的器官畸形。所以血管瘤治还是不治，何时治是一个难题。
　　美国儿科学会（American Academy of Pediatrics, AAP）于2019年发布了第一个婴儿血管瘤（infantile hemangiomas，IHs）诊疗指南。对于临床医生和患儿家属都非常有借鉴意义，现介绍如下。 婴儿血管瘤是否早期治疗需要考虑以下5个主要方面
　　1. 发生危及生命的并发症
　　婴儿血管瘤可发生危及生命的并发症，如血管瘤阻塞气道、肝脏血管瘤伴高输出量充血性心力衰竭和严重甲状腺功能减退，婴儿血管瘤发生溃疡和大量出血。此时血管瘤应早期积极的干预。
　　声门以下是儿童气道最狭窄的地方，如果血管瘤发生此处可阻塞气道。气道血管瘤初诊平均年龄为4月龄，但是症状其实出现的更早，但通常误诊为感染、炎症或者反应性呼吸道疾病。随着血管瘤增大患儿出现双相性喘鸣和犬吠样咳嗽。大约一半的呼吸道血管瘤同时也有皮肤血管瘤。
　　面部下方（胡须分布区域）的节段性血管瘤或颈前和口咽血管瘤是气道血管瘤的最大风险因素。
　　肝血管瘤有3种类型：局限型、多发型和弥漫型。大多数多发型肝血管瘤通常无症状，无需治疗。但是一小部分与大血管分流有关，可能导致血流高流量，少数情况下可导致高输出量性心力衰竭。弥漫型肝血管瘤虽然罕见，但是死亡率较高。罹患儿童通常在4月龄之前出现严重的肝肿大，可能会引起致命性腹腔间隔室综合征、肾衰或下腔静脉血液回流心脏障碍。肝血管瘤组织中存在3型甲状腺原氨酸脱碘酶而使甲状腺激素失活，从而引起消耗性甲状腺功能减退症，也是多发型或弥漫型肝血管瘤的并发症。
　　如果婴儿血管瘤有5个以上的皮肤血管瘤，应警惕肝血管瘤的可能，建议对5个及以上的皮肤血管瘤婴儿进行肝超声检测，以排除有无肝血管瘤可能。
　　胃肠道、脑和其他器官也可发生血管瘤，但是相对罕见，主要发生在大面积节段性婴儿血管瘤患儿。如果没有症状，不建议对这些内脏进行血管瘤筛查，除非有迹象表明这些内脏受累。
　　父母最担心的是血管瘤出血极其少见，但溃疡性婴儿血管瘤偶可出现。
　　另一个危及生命的并发症是严重的主动脉狭窄，这不是血管瘤本身引起的，而是PHACE综合征中与婴儿血管瘤有关的结构异常引起的。
　　注：PHACE综合征（PHACE syndrom）是婴儿面部、头部和/或颈部的血管瘤，同时可出现眼睛、心脏、大动脉和脑发育缺陷，具体病因不明。P（Posterior fossa，后颅窝）指脑（尤其是小脑）可能存在异常结构；H（Hemangioma）血管瘤；A（Arterial，动脉）指脑、颈胸可能存在动脉异常；C（Cardiac，心脏）指可能存在心脏或与心脏相连的大血管异常；E（Eyes）指可能存在眼睛或视力障碍。
　　2. 功能障碍
　　血管瘤的功能障碍最常见的是视力障碍和喂养困难。
　　眼周的血管瘤可能引起机械性上睑下垂、斜视、屈光不正或散光，最后可导致弱视。上眼睑血管瘤＞1cm，伴有上眼睑下垂、睑缘改变、瘤体位于眼睑中间位置、节段性分布或眼球移位，应高度警惕弱视风险。
　　口腔或气道血管瘤可导致喂养困难。唇部血管瘤发生溃疡可能会因剧烈疼痛而出现进食困难。气道血管瘤可妨碍呼吸和吞咽，导致呼吸和进食障碍。
　　3. 溃疡
　　婴儿血管瘤表面溃疡发生率估计为5%-21%。溃疡可导致剧烈疼痛、出血和继发感染，最后疤痕愈合。发生在颜面部还可能还导致毁容。4月龄以下的婴儿因处于血管瘤快速增殖期，血管瘤更易发生溃疡。
　　某些类型的血管瘤发生溃疡几率较高，如浅表型和混合型、节段型，以及累及头皮、颈部、口周、会阴、肛周和摩擦部位的血管瘤。大多数的血管瘤出血轻微，可以加压止血。极少数情况下，尤其是涉及头皮或深部溃疡的婴儿血管瘤，可发生严重出血，甚至危及生命。
　　4. 伴发的结构异常
　　一小部分婴儿血管瘤患儿有先天性异常，如PHACE综合征和LUMBAR综合征。
　　「PHACES」一词有时代指腹中线缺陷，特别是胸骨裂和/或脐上缝。90%以上的PHACE综合征患儿存在脑血管异常，是最常见的皮肤外表现，其次是心脏异常（67%）和脑结构异常（52%）。PHACE综合征表现为是存在较大（通常＞5cm）的节段性婴儿血管瘤，通常累及面部、头皮和/或颈部，极少数累及躯干和上肢。 如果婴儿头颈出现较大的节段性婴儿血管瘤，发生PHACE综合征风险约为30%。
　　LUMBAR综合征（LUMBAR syndrome）与PHACE综合征类似，但主要累及下半身。LUMBAR综合征的皮肤血管瘤几乎是节段性的，主要累及腰骶部或会阴部，通常会延伸累及下肢。LUMBAR综合征中的血管瘤增殖不明显，主要表现为毛细血管扩张。溃疡可作为早期诊断线索。极少数情况下，患肢可能出现生长缓慢或过度生长。与PHACE综合征一样， LUMBAR综合征除皮肤血管瘤表现外，可伴有脊椎疾病，尤其是椎管闭合不全。
　　5. 毁容
　　婴儿血管瘤可能影响解剖标志或者疤痕愈合而导致毁容。毁容的风险远高于功能性或危及生命的风险。婴儿血管瘤患儿接受治疗大多数是为了防止毁容。
　　上世纪50年代末至80年代，许多专家建议只对功能性损害的血管瘤进行治疗。但是现在这种观念已改变，越来越多专家认为婴儿血管瘤消退后的皮肤改变，虽然对生命或功能没有影响，但是对美容有影响。 因此面颈、手臂等暴露部位，或者私密部位如乳房和生殖器部位的血管瘤，应该积极的治疗。 辅助检查
　　1. 风险评估
　　强烈建议临床医生应尽快对婴儿血管瘤进行风险评估。
　　医生及时评估是否是高风险婴儿血管瘤。医生尽早的评估婴儿血管瘤风险，及早发现症状，及时处理。如果不及时处理或转诊，可能产生不良后果。
　　婴儿血管瘤有一些早期皮肤症状，如局部皮温增高或毛细血管扩张性红斑。随着内皮细胞增殖，婴儿血管瘤增大，隆起。通常在4周龄前出现临床症状。
　　婴儿血管瘤快速增殖期通常在1-3月之间，大多数婴儿血管瘤在5月大的时候完成了生长。5-7周龄是一个快速生长加速期，转诊或开始治疗最佳时间是1月大。
　　但是临床上很难确切预测婴儿血管瘤的生长程度，有时候发现病变了，但是真皮和皮下组织的损伤已发生，如果发生在重要解剖部位（如鼻唇）可能已造成永久性变形。儿童年龄、患儿健康（如早产、体重）、解剖部位、血管瘤大小、潜在并发症及父母的偏好是需要考量的风险因素。高风险的婴儿血管瘤，观望态度可能错过治疗的赔黄金时期。
　　婴儿血管瘤的生长最终大小因人而异。因此具体到某一个患儿，很难预测其增殖方式。甚至同一患儿不同部位的血管瘤，生长模式都不相同。因此建议，如果确定为高风险的患儿应尽快会诊或转诊或治疗。
　　以下三张图可以简要评估婴儿血管瘤的风险
　　血管瘤的风险评估图示
　　血管瘤的风险评估图示
　　婴儿血管瘤的风险评估
　　2. 超声检查
　　婴儿血管瘤诊断不明时， 临床医生应将超声检查作为首选。
　　超声检查肝血管瘤的灵敏度为95%，无需镇静，无辐射。大多数婴儿血管瘤超声表现为清晰的肿块，具有高流量的血管特点，无动静脉分流（肝脏血管瘤可能存在动静脉分流）。血管瘤消退期表现为血管数量减少，脂肪逐渐增加。
　　如果有5个及其以上的皮肤婴儿血管瘤，应行肝脏超声检查以排除肝脏血管瘤。 彩超也是肝脏血管瘤筛查的选择，可用于监测疾病的进展和治疗效果。早期发现内脏血管瘤可以更好监测和适当的治疗。
　　3. 影像学检查
　　一般不推荐行影像学检查，除非怀疑伴发解剖异常，或有5个及其以上的皮肤血管瘤。
　　大多数婴儿血管瘤通过临床症状即可诊断。因此，除非病变具有非典型的外观，或其表现与预期的增殖生长和退化时间不符，否则不建议影像学检查。
　　区分婴儿血管瘤和血管性恶性肿瘤很困难，病史、治疗反应及影像学特征可资鉴别，甚至必要情况下，可能需要组织活检来确诊。
　　如果考虑可能存在结构异常，如PHACE综合征或LUMBAR综合征，应行MRI检查。这些婴儿通常有较大（直径＞5cm）面部或头皮节段性血管瘤或会阴、臀间、腰骶部的节段性血管瘤，伴有或不伴有下肢血管瘤。
　　婴儿面部或头皮有较大（直径＞5cm）节段性婴儿血管瘤，可能存在PHACE综合征，建议对头颈部（包括主动脉弓）行MRI和/或MRI 磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）以进一步评估。
　　会阴、臀间或腰骶部节段性血管瘤，应考虑LUMBAR综合征可能。LUMBAR综合征风险的患儿，脊柱超声检查（不足6月患儿）和腹部、盆腔彩超可作为首选检查。但是MRI更清晰度，所以如果超声检查高度怀疑有脊柱畸形（相关的闭合不全，如骶骨凹陷、皮肤附属器、毛发丛和脂肪瘤等），MRI是更敏感的诊断方法。
　　MRI无辐射，但是婴儿需要镇静，单次短时接触可能无明显副作用。但有人认为3岁以下儿童长时间（＞3小时）或反复全麻和使用镇静剂可能对大脑发育产生不良影响，临床医生应注意。
　　CT的优点是检查快速，不需要镇静。但是CT有辐射，不作为婴儿血管瘤首先检查。 药物疗法
　　1. 口服普萘洛尔是系统治疗婴儿血管瘤的一线药物（强烈推荐）。
　　普萘洛尔是β-1和β-2肾上腺素受体的非选择性拮抗剂，偶然发现其可治疗婴儿血管瘤后，现已成为婴儿血管瘤治疗的首选药物。
　　普萘洛尔对婴儿血管瘤作用确切机制尚不清楚，有人认为可能与血管收缩、抑制血管生长、诱导细胞调亡、抑制一氧化氮，以及调节肾素-血管紧张素系统等有关。2014年3月，美国FDA批准口服普萘洛尔系统性治疗增殖性婴儿血管瘤，现已取代以往的口服激素治疗血管瘤。
　　美国医疗保健研究与质量局（Agency for Healthcare Researchand Quality，AHRQ）发现，口服普萘洛尔平均预期治愈率为95%，优于其他治疗方法，与其他药物疗法相比，普萘洛尔治愈率更高，安全性更好。
　　2. 普萘洛尔治疗剂量
　　普萘洛尔治疗剂量是2-3mg/kg/d ，如有合并症（如PHACE综合征）或不良反应（如嗜睡、心率缓慢）需要降低剂量（A级，中等推荐）。 强烈建议普萘洛尔在喂食时或喂食后服用。
　　目前为止，大多数研究都赞成2-3mg/kg/d。FDA推荐初始剂量是0.6mg/kg/d，每天分两次口服，并在2周内逐渐增量至1.7mg/kg/d（3.4mg/kd/d，普萘洛尔盐酸盐形式）。FDA和欧洲推荐是每天两次给药。
　　AHRQ推荐普萘洛尔维持治疗时间为3-13个月。停药后10%-25%的患者可能出现复发。有研究发现，不足1岁（尤其是不足9月）之前停止治疗的患儿复发率最高，12-15个月之间停止治疗的患儿复发率最低。因此许多专家建议至少要治疗1岁以上。
　　某些情况下可能需要调整剂量。PHACE综合征可能有中风风险，如果存在某些神经血管异常，风险更大。因此对于系统性普萘洛尔治疗的患儿，治疗前必须仔细权衡利弊。治疗前后行头颈部MRI和/或MRA检查及彩超检查。如果高危患儿需要普萘洛尔治疗，建议最低剂量开始，缓慢增加，并且每天3次给药，以尽量减少血压突然变化。治疗期间如发生严重不良反应，注意减量。
　　3. 普萘洛尔副作用
　　AHRQ指出普萘洛尔治疗期间最常见的不良反应有睡眠障碍、四肢冰冷、胃肠道症状、支气管刺激症状（可能因为高反应性、支气管痉挛、毛细支气管炎和寒冷引起的喘息）、低血糖、低血压、心动过缓等。但是临床上述副作用发生率差异很大，AHRA指出，上述副作用一般不会导致中断治疗。
　　普萘洛尔会引起婴儿低血糖。婴儿的低血糖早期临床症状可能会被β-肾上腺素阻滞剂掩盖，如出汗、心动过速、颤抖和焦虑。随着副作用的加重，患儿会出现神经糖原减少的迹象，如嗜睡、纳差、呼吸暂停、癫痫发作、昏迷和意识丧失等。虽然普萘洛尔治疗婴儿血管瘤有低血糖的风险，但是很少发生，因此不必常规筛查血糖。喂食中或喂食后服用，禁食或呕吐期间暂停治疗，可将低血糖的发生率降到最低。
　　相对于普萘洛尔，禁食是婴幼儿低血糖最大的影响因素，婴幼儿空腹＞8小时更易发生低血糖。
　　心动过缓和低血压发生率较低，一研究发现906名患儿中仅有1名发生心动过缓，2名出现无症状性低血压。FDA建议服药后2小时进行心率和血压监测。
　　3. 噻吗洛尔局部湿敷治疗浅表性婴儿血管瘤（中等推荐）
　　噻吗洛尔可以治疗浅表性婴儿血管瘤。AHRQ认为噻吗洛尔局部湿敷治愈率为62%。最明显的治疗效果是血管瘤颜色变化，随着治疗时间的延长，肿瘤大小也会减少。早期治疗是关键，最佳治疗年龄在6月以内。
　　不良反应主要是局部刺激，极少会发生支气管痉挛，无心血管不良反应发生的报道。 物理治疗
　　手术和激光也可以作为婴儿血管瘤的治疗选择之一（中等推荐），但是随着β受体阻滞剂的使用，外科手术和激光治疗的应用越来越少。
　　1. 手术治疗
　　一般来说，不建议婴儿期行手术治疗。此时存在麻醉风险，而且肿瘤的血管丰富，出血和医源性损伤风险更高，预后更差。
　　某些特殊部位，如唇和鼻尖，更不建议手术治疗。当然，某些情况下，早期手术是不失一个重要的选择，如出现溃疡、阻塞、重要结构出现畸形（气道或眼眶），或涉及美学敏感区域。
　　此时如果有以下情况，可考虑手术治疗，但是手术需全麻，应注意全麻对患儿的影响，因此需综合考虑。
　　① 局部治疗和/或系统治疗效果不佳；
　　② 皮损非常小，手术可完全切除；
　　③ 肿瘤位于利于手术的解剖部位；
　　④ 血管瘤将来可能需要切除。
　　之前大家都认为， 5岁时50%的婴儿血管瘤会消退，7岁70%血管瘤会消退，9岁90%血管瘤会消退，现在认为这种观点值得商榷。现在专家认为实际上大多数婴儿血管瘤在3-4岁后并没有明显改善，因此如果3-5岁时血管瘤还没有消退，不必再等待。
　　因此如果选择手术，3-5岁时是合理的。因为
　　① 此时病变如果消退，可能就已消退，但是此时血管瘤不消退，早期手术会减少肿瘤引起的畸形；
　　② 此时肿瘤比婴儿期小，手术更易，疤痕更小；
　　③ 血管瘤最后血管组织被脂肪组织所替代，手术是相对更安全一些。
　　此外，此年龄段手术可以避免引起患儿社交障碍。如果是衣服遮挡部位，可以选择孩子年龄更大些，让孩子自己做决定，尤其是对于对外貌影响不大的部位。
　　2. 激光治疗
　　PDL用于治疗婴儿血管瘤已有数十年历史。AHRQ指出，PDFL在减小婴儿血管瘤大小方面更有效，而且PDL优于其他激光。人们普遍认为PDL在去除消退血管瘤或血管瘤中残留的红斑和血管扩张安全有效，但需要多次治疗方能达到满意效果。不良反应有皮肤萎缩、出血、疤痕、溃疡、紫癜等。自从β-受体阻滞剂出现以后，激光的应用相对减少了。
　　PDL是否应用于婴儿早期（即增殖期）治疗婴儿血管瘤有争议。有研究发现此时会增加溃疡、疤痕和色素减退风险。此外PDL治疗深度最深达真皮浅层，因此对于深部血管瘤治疗效果有效。
　　一些作者主张使用PDL治疗溃疡，然而这些证据来自病例报告和小样本研究。与激光和抗生素相比，普萘洛尔治疗溃疡更快。 健康宣教
　　强烈推荐对血管瘤患儿父母进行健康宣教，包括血管瘤自然病史及后果，可能发生的并发症和毁容的可能性等。
　　大多数婴儿血管瘤是低风险的，一般不需要积极的干预。但是即使有时候婴儿血管瘤是低风险的，父母也非常担忧。尤其是现在网络发达，父母网上搜索婴儿血管瘤信息，很可能会得到不恰当的信息，更加重了父母的焦虑。
　　婴儿血管瘤增殖特点因人而异，但大多数浅表婴儿血管瘤在1-3月龄之间增殖最快，并且在5月龄的时候生长达到高峰。部位较深的婴儿血管瘤可能增殖较晚，持续时间更长。如果增殖期间出现生长速度迅速增加、发生溃疡、出血和疼痛，表明婴儿血管瘤不良愈后风险可能增加。
　　5-12月大的时候，大多数婴儿血管瘤已经停止生长并开始退化。浅表性婴儿血管瘤，颜色从红色逐渐变淡、变平或缩小。最新的研究表明，90%的婴儿血管瘤在4岁时完成消退。但是家长应注意，即使婴儿血管瘤消退后，可能会残留一些痕迹，如毛细血管扩张、局部皮肤松弛、疤痕愈合等。
　　如果遇到高风险的婴儿血管瘤，建议咨询专业的皮肤科医生。婴儿血管瘤可能很早就出现增殖，而且结果难以预测，并且有一个最佳的治疗时期。婴儿血管瘤就诊的理想时间是4周龄时，但不幸的是，一项研究发现，初次就诊的年龄平均为5个月，此时婴儿血管瘤已完成大部分增殖。
　　原文首发：https://www.pifu.info/2020/11/blog-post_30.html