崭露头角，含克拉屈滨MCBC改良预处理方案为异基因造血干细胞移植预处理带来新选择

　　异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是复发难治性（R/R）AML患者重要的挽救性治疗手段。但在现有治疗模式下，R/R AML患者行allo-HSCT后3年总生存（OS）率仅为20-40%1。现行预处理方案针对部分患者的抗肿瘤作用不足或器官毒性较大等，与疾病复发或生存预后差密切相关。选择合适的预处理方案对减少白血病负荷、降低器官毒性，进而最大限度保障移植疗效及安全性至关重要。
　　近期，2022年欧洲血液学年会（EHA）公布了一项中国医学科学院血液病医院移植中心姜尔烈教授团队有关R/R AML患者接受含克拉屈滨MCBC（美法仑、克拉屈滨、白消安、环磷酰胺）改良预处理方案治疗后行allo-HSCT的前瞻性研究2。医脉通特整理精华内容，并邀请姜尔烈教授对研究成果及意义进行解读，以飨读者。
　　研究背景：
　　现行预处理方案尚未满足部分R/R AML患者allo-HSCT临床需求
　　R/R AML患者allo-HSCT现行预处理方案中，清髓预处理方案虽然清除白血病细胞效应较强，但导致的器官毒性如肝毒性、心毒性等对患者危害较大，且清髓预处理后在短期内难以实现造血重建；非清髓预处理方案或减低强度预处理方案治疗强度有所降低，相关毒性亦因此减弱，但可能因抗白血病作用不足导致疾病复发率较高。探寻新型预处理方案意义重大。
　　研究设计：
　　含克拉屈滨MCBC改良预处理方案兼顾抗白血病细胞及免疫抑制作用
　　这项前瞻性多中心临床试验纳入56例2020年3月至2022年1月在中国12家三甲医院接受allo-HSCT的R/R AML患者，主要评估MCBC预处理方案对R/R AML患者allo-HSCT的疗效和安全性。
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　　移植前预处理
　　所有入组患者均接受MCBC预处理方案，第-9~-8天，美法仑60mg/m2/d；第-7~-5天，克拉屈滨5mg/m2/d；第-5~-3天，白消安3.2mg/kg/d；第-2~-1天，环磷酰胺30mg/kg/d（如图1所示）。
　　图1 MCBC改良预处理方案过程
　　单倍体相同或匹配的无关供者移植的患者加用兔源性抗胸腺球蛋白（ATG），他克莫司/环孢素+短程甲氨蝶呤±吗替麦考酚酯用于移植物抗宿主病（GVHD）的预防。
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　　移植后巩固治疗
　　所有患者尽可能接受了移植后巩固治疗，包括低剂量阿扎胞苷、BCL-2抑制剂或FLT3抑制剂。
　　研究结果：
　　疗效与安全性俱佳，含克拉屈滨MCBC改良预处理方案造福allo-HSCT的R/R AML患者
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　　疗效
　　入组56例患者均实现造血重建。
　　所有患者（100%）在第+14天达到了血液学完全缓解（CR）。
　　中位随访186（48-555）天，预估1年总生存（OS）率（图2A）和1年无病生存（DFS）率（图2B）分别为77.8±7.72%和71.9±7.46%。
　　11例患者在1年内复发，移植后至复发的中位时间为105（83-184）天。复发概率为32.4±8.3%（图2C）。
　　图2 OS、DFS、复发、NRM结果
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　　安全性
　　主要报告的预处理方案相关毒性事件是黏膜炎，耐受性良好。
　　非复发死亡率（NRM）为3.7±2.6%，感染是NRM的主要原因（图2D）。
　　Ⅲ、Ⅳ期急性GVHD发生率为10.71%。
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　　预后风险因素
　　HSCT前高白血病细胞计数（HR 1.496，p=0.0015）和HSCT后缺乏维持治疗（HR 2.050，p=0.0170）是独立的预后危险因素。
　　图3 不良预后独立预测因素分析
　　研究结论
　　MCBC预处理方案在R/R AML患者中抗白血病能力较强，毒性可耐受。超过70%的患者在接受allo-HSCT后1年内可以实现无病生存。另外，减少移植前白血病细胞数量且移植后尽快进行维持治疗对这类患者预后至关重要。
　　研究者观点
　　对AML患者移植前预处理的目的主要是降低肿瘤负荷和减少免疫排斥。MCBC方案是在BuCy方案基础上，加用克拉屈滨，采用静脉注射美法仑，同时相较于高强度BuCy方案，减少环磷酰胺剂量的创新改良预处理方案。克拉屈滨是一种嘌呤类似物，能通过诱导静止期及分化期细胞凋亡、发挥去甲基化作用等多种机制产生抗肿瘤效应3，目前含该药的CLAG方案已获国内外权威指南推荐用于一线治疗R/R AML患者。MCBC方案中环磷酰胺的减量及克拉屈滨的引入一定程度上减少了肝毒性、心毒性等器官损伤并改善了抗白血病作用；同时该方案的免疫抑制作用，为移植物顺利植入创造了条件。
　　本次研究结果不负众望，入组患者移植后均获得造血重建，预处理后所有患者均达到CR，1年OS率和DFS率高达77.8%和71.9%，疗效取得较大突破。初步结果证实该方案明显改善了R/R AML患者的预后。安全性也为临床带来了惊喜，NRM发生率仅3.7%，80-90%的患者在治疗期间肝功能损害、口腔黏膜炎及胃肠道黏膜炎等均为轻度，急性GVHD发生率也处于较低水平，总体耐受性良好。另外值得注意的是，本研究证实移植前白血病细胞计数≥20%及移植后未进行维持治疗是影响OS及DFS的不良预后因素，这对未来移植前预处理方案的改良具有指导性意义。
　　除MCBC方案外，其他含克拉屈滨的联合预处理方案也表现出良好的疗效及安全性。接受CLAG-M联合BuCy预处理方案4行allo-HSCT的R/R AML患者CR率为96%，2年OS率及无白血病生存率（LFS）分别为61.4%和59.4%，且安全性良好。
　　总体而言，含克拉屈滨的创新移植前预处理方案具有良好的发展潜力。期待未来临床积极进行组合创新，优化预处理方案探索，满足更多类型患者临床需求。
　　姜尔烈教授
　　主任医师，博士生导师
　　中国医学科学院血液病医院干细胞移植中心主任
　　中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组副组长
　　中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长
　　中国医疗保健国际交流促进会血液学分会委员
　　中国老年医学会血液学分会移植感染学术工作委员会委员
　　天津市血液与再生医学学会副理事长
　　天津市抗衰老学会血液病学专业委员会常务委员
　　天津市医学会、中西医结合学会血液学分会委员
　　天津市医学会器官移植学分会委员
　　天津市医师协会血液内科医师分会委员
　　参考文献：
　　1. Takami, Akiyoshi. ＂Hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia.＂ International journal of hematology vol. 107,5 (2018): 513-518.
　　2. Chen SL, et al. 2022 EHA abstract P1390.
　　3. Wyczechowska, Dorota, and Krystyna Fabianowska-Majewska. ＂The effects of cladribine and fludarabine on DNA methylation in K562 cells.＂ Biochemical pharmacology vol. 65,2 (2003): 219-25.
　　4. Sun, Yanling et al. ＂A novel intensive conditioning regimen for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of relapsed/refractory acute myeloid leukemia.＂ Neoplasma vol. 68,6 (2021): 1351-1358.
　　编辑：Valamor
　　审校：Janet
　　排版：siqili
　　执行：siqili