高成长企业知易生物开发全国首个活菌药物，全球这一赛道规模达百亿美元

　　作 者丨梁施婷,实习生李牧云
　　编 辑丨李振
　　图 源丨图虫
　　从南方医科大学南方医院驱车到广州黄埔，大概40分钟车程。过去9年，智发朝走过无数次这段路。
　　在这段路上，智发朝完成两个身份的转换。第一个身份是医生，自智发朝考上第一军医大学（后改名南方医科大学）后，逐渐成长为消化病领域的权威专家；第二个身份是创业者，智发朝在2013年联合创办了广州知易生物科技有限公司（简称＂知易生物＂），专注于研发活菌药物。如无意外，知易生物将诞生我国首个能够获批上市的活体生物药。
　　活体生物药是新兴的、具有颠覆性的新型药物，利用菌株作为药物治疗特定疾病。到21世纪初，国内的医药企业鲜有接触该领域，在监管和审批层面也是新课题，相比于化学药、生物药而言，缺乏成体系的指导原则和标准。
　　从0到1，知易生物在监管机构的指导下共同开拓了国内活体生物药全流程的开发标准，为后来者探索出一条新路。如今智发朝觉得，当时多少有点＂初生牛犊不怕虎＂的志气。
　　＂做为医生治病，是点对点解决单个病人的问题。现在创业研发新药，是在全国甚至全世界范围内解决某个患病群体的问题，意义和贡献更大。＂智发朝在接受南方财经全媒体记者采访时表示。
　　建立从菌株到药物的Know-How
　　SK08，是一切故事的开始。这是国际上首次采用新菌种Bacteroides fragilis（脆弱拟杆菌）开发的活菌药物。
　　智发朝的学生刘洋洋（知易生物联合创始人）在攻读博士学位期间，课题组收到了一家公司的委托研究，寻找新的菌株。幸运的是，刘洋洋分离到一株特殊的脆弱拟杆菌，初步研究发现，该菌有治愈消化科相关疾病的潜力，这是知易生物诞生的源头，被命名为SK08。
　　在大自然中，细菌的最小单位是菌株。科学界认为，全世界有数百万种不同的微生物，但目前被人类所认知的微生物种类可能不到1%，更遑论被开发利用。
　　从2004年开始，科学家陆续揭示了人体微生物特别是肠道菌群与人的免疫功能、肿瘤发生等有着密切关系。
　　由于从事消化内科学，诊治的主要是消化疾病，智发朝很早便关注肠道菌群的研究。SK08的出现，有望打破过去微生态药物治疗肠易激综合征（IBS）的空白。
　　世界上高达10%以上的人口患有肠易激综合征，这种疾病以腹痛、腹胀、排便习惯或者大便性状改变为临床表现。研究指出，肠易激综合征在中国的发病率在6%-20%左右，患者以中青年为主。
　　＂过去也有很多药能够治疗急性或慢性腹泻，但腹泻是症状，不是疾病的诊断。很多病像感冒、肠道感染、肿瘤都可以导致腹泻，如果只是把腹泻作为一个症状来缓解的话，则不是精准治疗。＂智发朝表示，从目前而言，SK08是唯一一个真正把IBS作为适应症来研发的活菌药。
　　SK08属于二代益生菌的代表菌株，受到国内外同行的广泛关注。
　　传统的一代益生菌广泛存在于人们喝的酸奶、吃的益生菌中，但被认可的功能有限。二代益生菌如果开发成活体生物（LBP），则可用于治疗特定疾病。
　　在2013年知易生物创立时，国内对于活菌药物几乎是一片空白。
　　＂这些被称作益生菌的药物使用的都是已经有几十年、上百年历史的菌株。知易的活菌药物使用的是创新菌株，不仅拥有完全的知识产权，同时严格按照最新的法规、标准进行开发。＂智发朝认为，活菌药物的开发再也无法用过去的尺子来做标准。
　　彼时，在国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的管理制度里，对化学、生物药品都有明确的规定和申报指南，但是对活菌药品没有清晰的规定。这意味着，二代益生菌的研发必须要自己走出一条新路。
　　＂菌种本身是否安全？如何认定这个菌株？将菌株变成制剂后，其安全性、有效性、稳定性、毒性如何？当时对我们这些没有做过药物研发的人，虽有热情，但并不知道这里边竟有如此多的要求和门道。＂智发朝说。
　　＂首先，国家没有系统的活菌药物指南，无论对管理者和审批者来说，活菌药都是一个新的东西。＂智发朝认为，这是企业和监管部门相互学习的过程，从菌株的分离、鉴定，到临床前研究、临床试验，知易生物是在国家药监部门的关心指导一步步咬着牙走过来的。
　　从2013年创业，到2018年，知易生物几乎是在一张白纸上作画。不仅是政策上缺乏监管和申报的程序，在整个市场上也难以找到一家能够进行活菌药物相关服务的CRO（Contract Research Organization）公司，最终只能自己搭建研发平台及建立符合GMP（Good Manufacturing Practice）标准的生产车间。在进入临床前，菌株安全性评价、CMC研究、药理药代等，都是团队独立完成。
　　也得益于此，知易生物的业务不仅局限于活菌药物开发，同时，还建成完整的产业化体系，从0到1建立了从菌株到药物的Know-How。
　　搭平台带领行业＂发芽＂＂种树＂
　　在与监管部门不断沟通及学习后，2019年发生了转机。在历时1年沟通后，SK08活菌散的临床申请正式获CDE（国家药监局药品评审中心）批准。
　　直至如今，SK08作为活体生物药，已经完成Ⅱ期临床试验，预计明年进入Ⅲ期临床试验。智发朝预计，SK08距离走向上市还有三年左右的时间。
　　在今年10月，知易生物开发的SK10获得了美国FDA的新药研究许可，适应症为化疗相关性腹泻。知易生物成为中国第一家（全球第三家）将灭活型LBP推进到临床的公司，标志着知易生物已全面打通了活体生物药在NMPA和FDA临床前开发的技术与注册路径。
　　＂这一路走过来以后，为我们国家以后的活体生物药申报、审评提供了一个先例，至少证明沿着这样的标准是可以走通的。我觉得，为我们自己也好，为其他同行也好，对后来的研究者提供了很大的方便。＂
　　智发朝认为，活菌药物的赛道发展前景巨大。＂益生菌这个概念现在深入人心。说明社会对它已经比较关注和重视。随着更多消化疾病（和非消化疾病）与肠道菌群的关系逐渐被揭示，将来利用肠道微生物进行干预的机会就更多。＂
　　图/知易生物融资历史，来源：企查查
　　具有医学背景的深圳市创新投资集团有限公司投资总监林云宇早在2018年参与领投了知易生物的A轮融资。＂我们比较看重药物本身的技术形式，当时医药行业已经出现了小分子药、化学药，然后又有大分子药、抗体、多肽等多种药物形式，能够隐隐约约感觉到微生物作为药物形式也正处在产业化的窗口。＂
　　目前在全球范围内，有超过 50多家企业，纷纷布局肠道微生物相关的活菌药物，其中的90%左右在美国，相对而言国内的活菌药物处于滞后状态。市场分析认为，到2026年全球微生态药物市场空间有望达到100亿美元。
　　广东的生物医药产业并非传统的优势产业，但近年来在活菌药物赛道，广东先拔头筹，走出了一条独特的发展路径。
　　＂长三角医药产业的发展得到大型跨国药企的外溢效应，产业政策再加上教育水平高形成了在全国领先的发展格局。传统的小分子、抗体这些药物形式已经在大药企形成了完整的产业链和人才聚集，唯独活菌药物在这里是一个空白。当活菌药物兴起的时候，这就给了各地均等的发展机会。＂林云宇向南方财经全媒体记者表示。
　　在过去十年间，广东生物医药产业＂量＂＂质＂双提升 ，2021年广东省全省生物医药与健康产业实现增加值1315亿元、比上年增长13.1%。2021年，广东获国家批准新药数量97个，累计药品批准文号11509个，居全国第二。
　　生物产业聚集效应正带动产业链上下游共同发展。智发朝的目标是把知易生物发展成为一个平台型生物医药公司。
　　＂首先企业要有自己的产品做成功，就像搞汽车研发的，自己都没能造出一辆车来，谁会相信你能帮别人造车。SK08、SK10成功孵化后，知易生物将来可以帮助世界上任何一个科学家开发或转化创新型活体生物药。＂智发朝将此形容为＂你予我种子，我报你果实＂。聚焦专精特新、隐形冠军等高成长企业样本，寻迹大湾区产业创新密码，透视大湾区城市发展活力。南方财经全媒体集团＂2022湾区100家高成长企业大型全媒体深调研报道＂重磅发布！
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　　本期编辑 江佩佩 实习生 吴梓楹