医药行业专题研究美股生物科技的启示

　　（报告出品方/作者：中信建投证券，贺菊颖，袁清慧，王云鹏）核心观点：
　　美国生物科技经历三十余年发展，高回报和高风险并存。部分公司IPO后获得数十倍回报，指数（XBI）回报率亦显著高于标普 500及大型药企指数（XLV）。然而，对2004年-2018年间通过纳斯达克IPO上市的424家生物制药样本公司进行统计，仍旧存续 的有225家，占比53.1%，存续企业市值小于1亿美元的有84家，占比达到37.3%；而市值超过50亿美元的仅有9家，占比4%。1、复盘美股生物科技：高回报与高风险并存
　　纳斯达克是明星生物科技/生物制药的摇篮
　　2014和2018年是生物科技/制药公司的IPO大年。我们对2004年-2018年间通过纳斯达克IPO上市的Biotech/Biopharma的424家样本公司进行分析， 按年份来看2014年最多，73家公司成功IPO，其次是2018年的67家；尽管2008、2009年经历经济 危机，生物科技/制药公司IPO也分别有2家和6家。
　　纳斯达克生物科技投资呈现高风险特征
　　样本公司仅半数存续，时间越长存续率越低。根据Biotech上市后发展情况，将其分成存续、被收购、破产、合并以及退市五类。综合来看，424家企业中225家仍旧存续，占比53.1%；175家企业被收购/合并，占比41.3%。整体上，时间越长企业存续率越低，2005年和2008年上市的企业没有存续。
　　2004-2018年哪些企业存续且获得超高回报？
　　平台型及差异化公司回报率高。第一代高市值高回报企业代表有安进（Amgen，1983年IPO，累计涨幅87364%）、再生元 （Regeneron，1991年IPO，累计涨幅2816%）、吉列德（Gilead, 1992年IPO，累计涨幅 17009%）。主要特征是从生物科技阶段到重磅产品阶段到体系化制药平台企业阶段。 第二代高市值高回报企业代表有Alnylam（2004年IPO，累计涨幅3622.8%）、Argenx（2017年 IPO，累计涨幅2100%）等，主要特征是重磅产品/技术平台。2、美股生物科技的技术浪潮：基因重组、靶向治疗、ADC、双抗及GCT
　　1980年代：重组基因药物崛起
　　技术饱受争议，不断发展终迎来商业生产。Boyer和Cohen于1973年首次在实验室实现基因重组技术，但该技术自诞生以来就 被认为存在潜在的致癌风险，同时临床研究也因其不确定性而一再耽搁。随着技术的不断深入研究以及临床推进，终于于 1982年迎来首个重组基因药物——人重组胰岛素的商业化问世，由此进入重组基因药物时代。
　　2000年：靶向治疗的浪潮
　　靶向药物：技术积累厚积薄发，引领疾病治疗次时代。百余年的基础研究与临床探索，靶向治疗终开启疾病治疗新篇章。随着肿瘤学说、免疫学说、人类基因组探究、单克隆抗体 和抗原的技术发展及积累，靶向药物于二十一世纪初迎来爆发式增长，也将疾病治疗推进了生物分子水平的新时代。
　　2011年：ADC进入规模商业化
　　ADC 药物：精准制导 + 强效弹头，优势互补协同治疗。五十余年的基础和临床转化研究，ADC药物密集获批助推领域迈入爆发期。ADC概念首次提出于1967年，研发人员陆续解决了 小分子毒素的开发、定点偶联问题等，近年来ADC药物的相继获批标志ADC迈入爆发期。
　　2015年：抗体药进入双抗时代
　　双抗：抗体药物新星，引领创新药研发新时代。六十余年的技术发展和新概念变革，双抗在单抗既有基础上进入快速发展时代。双抗概念首次提出于1960年，至今经历了技 术研究、商业探索和规模商业化三个阶段。在过去的半个多世纪中，研究人员解决了免疫原性、蛋白表达水平、CMC、药代 药动、生物学机理等众多难题，最终迎来了双抗药物的商业化，双抗药物的研发进入快速发展期。
　　2017年：基因细胞治疗浪潮掀起
　　基因细胞治疗(GCT)：技术突破，进入快速发展时代。经过近半世纪的发展， 基因细胞治疗进入快速发展时代。1972年，Friedmann和Robin在《科学》杂志上发表了＂Gene Therapy for Human Genetic Disease＂的文章，首次提出基因治疗的概念。1990年，进行了全球首次人体基因治疗的临床试验。基因细胞治疗已在遗传病及恶性肿瘤等领域取得重大成果，CGT的独特优势有望从根源上治愈这类疾病。药明巨诺、复星凯 特，Passage Bio等公司对CGT技术包括载体递送技术、基因编辑技术、CAR-T细胞技术等的不断迭代创新也助力行业快速发展。3、复盘Biotech的Pharma之路：产品、体系、合作、战略
　　第一三共：在不断求变中找寻企业的方向
　　第一制药株式会社和三共制药株式会社在日本都拥有超过百年的历史，两家公司都以创新药为导向，前者拥有氨甲环酸和 左氧氟沙星等药品，后者研发出普伐他汀、奥美沙坦等明星产品。进入21世纪，面对国内的压力和国外的竞争，两家公司于2005年宣布合并，通过对公司资源、技术等的整合，提高公司竞 争力，稳固公司地位，谋求长远的发展目标。
　　安进：出品即重磅，高歌猛进全面开花
　　安进成立于1980年，是全球最大、发展最快的生物制药公司之一。成立初期也曾因陷入＂资金困境＂而无力推进项目，1985 年为了继续进行EPO的临床实验，不得不将其部分权利让给强生以获得1000万美元注资。在1989年和1991年，促红细胞生成素（Epogen）以及粒细胞集落刺激因子（Neupogen）两款药物先后获批。一经面市反响强 烈，带动安进在1992即成为全球首个年销售额超过10亿美元的生物科技公司。1996年，两款药物年销售额双双突破10亿美元。
　　再生元：潜心研发，守得云开见月明
　　再生元成立于1988年，创始人Leonard S. Schleifer和George D. Yancopoulos都是当时小有名气的医学博士。他们的背景 从伊始就为这家公司注入了坚定研发的基因，而再生元也不负众望快速推出了＂脑源性神经生长因子BDNF＂和＂睫状神经因 子CNTF＂ 。1990年，公司在Science上发表的科研成果引起极大关注，也为公司吸引到安进1500万美元的出资。1991年，公司即上市成 功，募资9160万美元。
　　吉利德：眼光独到，以小博大谋发展
　　吉利德成立于1987年，创始人Michael Riordan既是医学博士，又对风投了解颇多。也正是靠他一次次找来的风险投资，1992 年上市募集的8625万美元以及之后的多次募资，帮助吉利德度过了艰难的开端。1992年公司第一个药物西多福韦向FDA提交IND，1996年Vistide获批上市。不过后来Vistide并没有在市场上获得很大反响， 也没有为公司带来多少利润。公司的发展更多依靠在96年借着新药上市的名义，分两次募集的近2.5亿美元。4、产品及新技术平台公司代表：Anlylam和Argenx
　　阿里拉姆：RNA干扰创新疗法领导者
　　RNA干扰也即RNAi是一种天然的生物过程，通过siRNA与体内解旋酶等结合形成的沉默复合物（RNA-induced silencing complex，RISC)来与mRNA结合，最后对可以表达的mRNA进行破坏以达到治疗的作用。RNAi现象在上世纪90年代被发现和阐明，也曾因其高效、简便的特性而在21世纪初受到资本的追捧。但很快便由于siRNA递 送的困难和安全性问题而遭到质疑，发展受挫。成立于2002年的阿里拉姆在RNAi市场的起起伏伏中始终专注于RNAi疗法的 研究，持续深耕siRNA的递送问题，渐渐开始崭露头角。
　　Argenx：合作创新推动自免差异化疗法
　　Argenx是一家成立于2008年的生物科技公司，致力于利用公司的技术平台为新目标开发差异化的候选产品。目前在自免领域， 公司主要专注于神经肌肉、血液学、皮肤和肾病适应症。公司相信合作的力量，致力于加强与学术界的合作。通过将公司抗体工程专业知识与外部学者对疾病或者靶点生物学机制的理 解相结合，从而将学术界在免疫学的突破推进到患者可及的差异化药物中。目前公司将免疫学创新计划（IIP）已经确定为公 司核心业务战略，与伯尔尼大学、哥伦比亚大学、杜夫研究所等学术机构展开密切的合作。获批上市的Efgartigimod和授权艾 伯维的ARGX-115均来自于这一计划，而公司预计每年都会有新的管线孵化出来。5、中国生物科技公司会有类似的机会吗？
　　中国创新药发展趋势良好
　　据统计，在2010年到2020年间，共有1636个创新药IND申请被提交，CAGR达32%。其中1410个药物（86%）来自国内药企， 2017年之后国内创新药IND申请显著增加，迎来高速增长， 在获批的1404个IND申请中，肿瘤相关研究达到864项，占62%。其余占比较多的研究领域包括抗感染（166, 12%），内分泌 （72，5%）和心血管疾病（60, 4%）。
　　中美生物科技公司成长环境的差异
　　相比于起步较早的美国Biotech，中国Biotech起步虽晚，但发展迅速。中国在人口老龄化加速的背景下，存在着巨大的未满 足的医疗需求，国内对生物医药行业关注度增加，对创新药政策导向明显；相比国外，我国人口基数相对较大，更有利于部 分罕见病药物开发；国内＂工程师红利＂仍在，人数充足且相对便宜；临床成本相比国外仍有一定优势。
　　我们认为中国生物公司同样有平台化的投资机会
　　中国平台型公司较单品型公司的优势：更广泛的管线构成临床、商业化和产能使用的协同；自研或收购产品可通过自身的 临床、注册、销售体系最大化其商业价值；更强的风险抵御能力。百济神州于2010年10月在北京成立，专注于开发及商业化用于治疗癌症的创新型分子靶向及肿瘤免疫治疗药物。通过自研， 合作开发等方式积极开发新药，同时积极筹建临床、销售团队，建立规模化生产基地，目前已成长为在全球拥有8500多名 员工，具备从研发到商业化销售的全方位一体化的生物科技公司。研发：公司目前的肿瘤研究团队超过800人，有50余个临床前项目在进行中，其中接近一半有成为＂BIC＂或是＂FIC＂的 潜力；2024年起预计每年有超过10项IND申请。
　　高度差异化的产品和技术是全球的共同主题
　　产品型公司：1、高度差异化的产品；2、考虑到中国医保定价惠民特征更明显，单品销售天花板相对较低，最好是有全 球市场（跟跨国企业战略合作）。传奇生物在2014年由金斯瑞的细胞治疗部门分拆成立，2017年与杨森达成许可协议，传奇生物授予杨森在全球共同开发 和推广针对多发性骨髓瘤的BCMA CAR-T疗法西达基奥仑赛（CARVYKTI）的权利。根据协议安排，在大中华地区，杨森与 传奇生物将以30:70的比例分担研发成本和收益，在全球的其他地区，这一比例为50:50。2018年传奇生物获得3.5亿美 金先期资金，随着西达基奥仑赛成功获批，传奇生物已达到第8个里程碑，共计获得2.5亿美元里程碑付款。预计未来还 有高达8.2亿美元的潜在里程碑。6、重点Biotech生物科技企业分析
　　信达生物：PD-1继续放量，新产品周期即将到来
　　肿瘤创新药进入收获期。①PD-1继续放量，大适应症及商业化领先，预计2022年继续保持增长。②公司目前已有7个商业化产 品，BCMA-CART已于2022年Q2申报上市（国内首个），CTLA4将于2022年申报上市， ROS1/NTRK预计22Q4~23Q1申报上市。③CD47、 LAG3已有积极POC读出，其中CD47将在下半年进入III期临床，下一批重磅产品渐近。④深化与礼来制药的肿瘤领域合作，获得RET、 雷莫芦单抗中国区商业化权益，其中雷莫芦是胃癌二线唯一靶向药，单品潜力可达到30亿，除此之外还获得下一代BTK优先选择权， 可能是目前全球最优BTK抑制剂，单品潜力超30亿元。
　　百济神州：医保助力产品收入增长，坚定全球化布局
　　医保助力产品收入增长。2022年上半年主要产品收入高速增长，其中百悦泽全球销售额总计15.14亿元，同比增长261%，2022Q2 全球、美国、中国销售额分别为8.36、5.74、2.37亿元，环比分别增长23%、30%、9%，全球销售额同比增长203%。百泽安中国 销售额总计12.15亿元，同比增长55%。合作收入为5.34亿元，主要来自于PD-1、TIGIT授权诺华的收入确认。
　　荣昌生物：持续推动核心产品商业化放量
　　持续推进核心产品商业化放量。泰它西普的 SLE 适应症于 21 年 3 月、RC48 的 GC、UC 适应症分别于 21 年 6 月与 12 月 在中国获得药监局批准，其中 SLE 与 GC 于 21 年 12 月纳入医保谈判目录。全年泰它西普与 RC48 分别实现销售收入 0.47 亿元、0.84 亿元，我们认为目前泰它西普及RC48市场竞争格局良好，随着不断培育医生及患者认知，有望实现销售放量。研发管线梯队不断丰富，多个在研产品顺利推进。（1）泰它西普：22 年上半年已在美国开展 SLE 临床 3 期以及 IgA 肾病 临床 2 期；（2）ADC 技术平台：RC48 国内 BC 正开展临床 3 期、NSCLC 处于 1b 期、BTC 处于 2 期；其他在研的 ADC 产 品如 RC88、RC108、RC118 均已顺 利进入临床，ADC 在研梯队逐渐丰富；（3）RC28：DR、DME 适应 症正在推进临床 2 期， wAMD 正处于 Ib/IIa 剂量扩大试验。
　　君实生物：积极抗击新冠，加强PD-1商业化
　　V116进展顺利：5月25日， VV116对比PAXLOVID用于轻中度新型冠状病毒肺炎（COVID-19）伴有进展为重度包括死亡的高风险 患者早期治疗的III期注册临床研究达到方案预设的主要终点和次要有效性终点。VV116研发进展居于国内口服新冠药第一梯队， 如果获批有望获得较大市场份额。
　　康方生物：双抗FIC获批上市
　　首个产品派安普利单抗 3L cHL于2021年8月获批。该产品与正大天晴合作销售，2021年销售约2亿元。此外，Penpulimab已提 交（21.7）非小细胞肺癌一线上市申请，此外SCLC、胃癌、HCC等大适应症已进入II/III期 。FIC双抗产品AK104获批上市。AK104治疗2L/3L宫颈癌适应症于2021年8月递交上市申请，已于22年6月29日正式获批上市。 AK104其他计划覆盖适应症包括宫颈癌一线、胃癌、NSCLC、HCC、食管鳞癌等，已处于临床II期或III期阶段。对于宫颈癌二线 患者，卡度尼利带来了近8~13个月的总生存期的延长，根据目前宫颈癌患者二线治疗的中位总生存约5~9个月，为中国患者带 来了颠覆性的治疗选择。报告节选：
　　（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）
　　精选报告来源：【未来智库】系统发生错误